Metabolismo de los Ácidos Grasos

Descripción general

Clasificación

Los ácidos grasos (AG) se clasifican según la saturación y la longitud de su cadena de carbono.

Saturación:

• Saturada: sin dobles enlaces
• Insaturado:
  • Monoinsaturado: 1 doble enlace carbono‒carbono
  • Poliinsaturados: ≥ 2 dobles enlaces carbono‒carbono
  • La mayoría de los AG insaturados naturales tienen dobles enlaces cis (2 grupos R están en el mismo lado del doble enlace).

Longitud:

• Cadena corta (2–6 átomos de carbono)
• Cadena media (8-12 carbonos)
• Cadena larga (14–18 carbonos)
• Cadena muy larga (20-26 carbonos)

Sistema de numeración

• Sistema de numeración delta:
  • Los carbonos se numeran desde el grupo carboxilo (COOH) hacia el grupo metilo (CH3).
  • Generalmente de izquierda → derecha
• Sistema de numeración omega:
  • Los carbonos se cuentan desde el grupo CH3 hacia el grupo COOH.
  • Generalmente de derecha → izquierda

Utilidad

Los FA se utilizan para:

• Almacenamiento y fuente de energía alternativa (como triacilglicéridos/triglicéridos)
• Membranas celulares
• Moléculas de señalización de lípidos (p. ej., diacilgliceroles, ceramidas, eicosanoides)

Síntesis de ácidos grasos

Conversión de glucosa

Se necesita glucosa para producir acetil CoA, que se requiere para la síntesis de FA.

• La glucosa entra en los hepatocitos → se somete a glucólisis → piruvato
• El piruvato ingresa a las mitocondrias → convertido por:
  • Piruvato deshidrogenasa a acetil CoA
  • Piruvato carboxilasa a oxaloacetato
• Ambos productos se pueden combinar → citrato
• El citrato puede pasar al citosol (transbordador de citrato) → convertirse nuevamente en acetil CoA + oxaloacetato
  • Enzima: citrato liasa
  • Requiere trifosfato de adenosina (ATP)
  • Inducido por insulina
• Oxalacetato → malato
  • Enzima: malato deshidrogenasa citosólica
  • Convierte NADH → NAD+
• Malato → piruvato → se puede reutilizar en la mitocondria
  • Enzima: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+) dependiente de malato deshidrogenasa)
  • Produce NADPH
  • _Libera CO2

Síntesis de ácido palmítico

El proceso de síntesis de AG continúa en el citoplasma:

• Acetil CoA + CO ₂ → malonil CoA (paso regulatorio importante)
  • Enzima: acetil CoA carboxilasa
  • Requiere:
    • biotina
    • ATP
  • Activado/inducido por:
    • Insulina
    • Citrato
  • Inhibido por:
    • Glucagón
    • Palmitoil-CoA (inhibición por retroalimentación)
• La sintasa de ácidos grasos es necesaria para las reacciones posteriores.
• CoA es reemplazada por proteína transportadora de acilo (ACP): acetil-CoA y malonil-CoA → malonil-ACP y acetil-ACP
• Malonil-ACP + acetil-ACP → cadena beta-cetoacilo de 4 carbonos
  • Enzima: beta-cetoacil ACP sintasa
  • Lanzamientos:
    • grupo ACP
    • CO ₂
• Reducción de la cetona en el carbono beta
  • Enzima: beta-cetoacil ACP reductasa
  • NADPH → NADP
• La molécula de agua es eliminada por la 3-hidroxiacil ACP deshidratasa → doble enlace trans
• El doble enlace se reduce a un enlace simple → molécula de ácido graso
  • Enzima: enoil ACP reductasa
  • NADPH → NADP
• La molécula resultante ha crecido 2 carbonos → el proceso se repite hasta un máximo de 16 carbonos (palmitoil-ACP)
• La tioesterasa hidroliza el enlace ácido graso-ACP → ácido palmítico

Alargamiento y desaturación

• Alargamiento:
  • Los ácidos grasos de más de 16 carbonos se sintetizan en el RE y las mitocondrias.
  • El proceso es similar (malonil-CoA proporciona 2 unidades de carbono a la cadena de crecimiento).
• Desaturación:
  • Los ácidos grasos saturados se desaturan en el RE.
  • Las desaturasas forman dobles enlaces hasta el noveno carbono.
  • Nota: Los ácidos grasos con dobles enlaces en los carbonos 12 y 15 se conocen como esenciales porque deben incluirse en la dieta.

Oxidación

Descripción general

La oxidación beta es el proceso de descomposición de los ácidos grasos.

• Ocurre en mitocondrias y peroxisomas.
• Procede 2 carbonos a la vez
• Genera más ATP por carbono que el azúcar.
• El proceso es similar al inverso de la síntesis de ácidos grasos.

Preparación para la oxidación

Antes de que ocurra la oxidación, los ácidos grasos deben activarse en el citoplasma y transportarse a la mitocondria.

• Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) y los ácidos grasos de cadena media (MCFA) se difunden libremente en las mitocondrias.
• Los ácidos grasos de cadena larga (LCFA) son activados por la acil-CoA sintetasa y requieren carnitina para ingresar a la matriz mitocondrial («transporte de carnitina»).
  • Ácido graso → acil graso-CoA
    • ATP → monofosfato de adenosina (AMP) + pirofosfato
    • Emisiones: H ₂ O
  • Ácido graso acil-CoA + carnitina → acil-carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferasa I (CPT I))
  • La acil-carnitina se encuentra ahora en el espacio intermembrana de la mitocondria.
  • Una carnitina acilcarnitina translocasa (CACT) ayuda a mover la acilcarnitina a través de la membrana interna.
  • El proceso inverso ocurre dentro de la mitocondria: acil-carnitina → FA acil-CoA + carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferasa II (CPT II))

Pasos de la oxidación beta

• Oxidación de ácidos grasos acil-CoA → trans-delta 2-enoil-CoA (intermedio trans)
  • Enzima: acil-CoA deshidrogenasa (3 formas)
    • Cadena larga
    • cadena media
    • Cadena corta
  • Dinucleótido de flavina y adenina (FAD) → FADH2 (utilizado para la generación de ATP)
  • Enzima determinante de la velocidad
• Trans-delta 2-enoil-CoA → L-3-hidroxiacil-CoA
  • Enzima: enoil-CoA hidratasa
  • Agrega H ₂ O
• Oxidación de L-3-hidroxiacil-CoA → 3-cetoacil-CoA
  • Enzima: hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
  • NAD+ → NADH (utilizado para la generación de ATP)
• Escisión de 3-cetoacil-CoA → acil-CoA + acetil-CoA
  • Enzima: tiolasa
  • Los productos se llevan al ciclo del ácido cítrico o se utilizan para formar cuerpos cetónicos.
• Neto: cada palmitoil CoA produce:
  • 2 ATP utilizados para la activación
  • 7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP por FADH2)
  • 7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP por NADH)
  • 8 acetil-CoA → 80 ATP (a través del ciclo del ácido cítrico)
  • Total: 108 ATP (rendimiento: 106 ATP)

Oxidación de AG insaturados

• La oxidación beta se lleva a cabo hasta que se alcanza un doble enlace cis.
• La enoil-CoA isomerasa cambia el doble enlace a una configuración trans.
• La 2,4 dienoil-CoA reductasa combina dobles enlaces trans y cis en un solo doble enlace trans entre los carbonos 3 y 4.
• La enoil-CoA isomerasa mueve el doble enlace a los carbonos 2 y 3.
• La oxidación beta procede normalmente.

Ácidos grasos de cadena larga

Para ácidos grasos con > 20 carbonos:

• La oxidación comienza en los peroxisomas.
• El O ₂ se utiliza para producir H ₂ O ₂ en el primer paso.
• FADH2 no se genera.
• Una vez que es lo suficientemente corto, el ácido graso se transfiere a la mitocondria para la oxidación beta.

Ácidos grasos de cadena impar

Los ácidos grasos con un número impar de carbonos producen propionil-CoA (3 carbonos).

• Propionil-CoA carboxilasa convierte propionil-CoA → metilmalonil-CoA
• La metilmalonil-CoA mutasa convierte metilmalonil-CoA → succinil-CoA
• Succinyl-CoA es un intermediario en el ciclo del ácido cítrico.

cetonas

Síntesis

Ocurre:

• En ciertos estados fisiológicos, donde el oxaloacetato se desvía a la gluconeogénesis:
  • Inanición o ayuno
  • ↓ Dieta de carbohidratos
  • Ejercicio agotador
  • Deficiencia de insulina
• En las mitocondrias de los hepatocitos

Proceso:

• Los ácidos grasos sufren oxidación beta → NADH, ATP, acetil CoA
• El oxaloacetato se desvía a la gluconeogénesis → no se puede combinar con acetil CoA
• La tiolasa combina 2 acetil CoA → acetoacetil CoA
• La HMG-CoA sintasa combina acetoacetil CoA + acetil CoA → hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA)
• HMG-CoA liasa escinde HMG-CoA → acetil CoA + acetoacetato
• El acetoacetato puede ser:
  • Reducido por 3-hidroxibutirato deshidrogenasa → beta-hidroxibutirato
  • Espontáneamente descarboxilado → acetona

Uso

• El hígado no puede utilizar los cuerpos cetónicos → los libera a la sangre
• Tomado por múltiples tejidos, incluyendo:
  • Músculos
  • Riñón
  • Cerebro (en niveles sanguíneos altos, como en estados de inanición)
• Allí, se pueden oxidar para obtener energía:
  • La 3-hidroxibutirato deshidrogenasa oxida el beta-hidroxibutirato → acetoacetato + NADH (NADH puede producir ATP)
  • Acetoacetato + succinil CoA → acetoacetil CoA + succinato
  • La tiolasa escinde acetoacetil CoA → 2 acetil CoA (puede entrar en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) para producir 20 ATP)

Relevancia Clínica

• Eicosanoides: estas moléculas de señalización se fabrican por oxidación del ácido araquidónico, que se deriva del ácido linoleico (un ácido graso esencial). Existen diferentes familias de eicosanoides, incluidas las prostaglandinas, los tromboxanos, las prostaciclinas, las lipoxinas y los leucotrienos. Las moléculas juegan un papel vital en las cascadas de inflamación y coagulación, así como en la adhesión plaquetaria.
• Cetoacidosis diabética (CAD): la ausencia de insulina puede aumentar la beta oxidación de los ácidos grasos por influencia del glucagón. Una sobreabundancia de acetil-CoA dará lugar a la producción de cuerpos cetónicos, lo que provocará una acidosis metabólica. Las personas con DKA pueden tener un aliento «afrutado», que se debe a la acumulación de acetona, que se libera durante la respiración.
• Trastornos del metabolismo de los ácidos grasos: un grupo de condiciones genéticas causadas por interrupciones en la oxidación beta o en la vía de transporte de la carnitina. Debido a la incapacidad del cuerpo para descomponer los ácidos grasos, estas grasas se acumulan en el hígado y otros órganos internos. Las presentaciones clínicas de cada trastorno varían, pero comúnmente incluyen hipoglucemia, cardiomiopatía, encefalopatía, convulsiones, miopatía y disfunción hepática. La detección de recién nacidos puede detectar estas enfermedades y, por lo general, se realiza la secuenciación del ADN para confirmar el diagnóstico. El manejo incluye cambios en la dieta o suplementos de sustrato.
• Síndrome de Zellweger: un raro trastorno congénito del peroxisoma caracterizado por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales, lo que impide el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), lo que da como resultado su acumulación en las membranas de las células neuronales y la interrupción de la función normal. Los síntomas están presentes desde el momento del nacimiento e incluyen hipotonía, mala alimentación, convulsiones y ciertas características físicas distintivas, en particular características faciales y malformaciones esqueléticas. No hay cura para el síndrome de Zellweger.