Meduloblastoma

Descripción General

Definición

El meduloblastoma es un tumor neuroectodérmico primitivo altamente maligno que se desarrolla en la fosa posterior de los niños. Se trata de un tumor embrionario, que surge de las células progenitoras neuronales y generalmente tiene un mal pronóstico.

Clasificación de los tumores del sistema nervioso

Epidemiología

• Incidencia:
  • Cerca de 2 por cada 100 000 habitantes en Estados Unidos
  • En Estados Unidos se diagnostican aproximadamente 500 niños al año.
  • Es el tumor cerebral maligno más frecuente en los niños
  • Es aproximadamente del 10%–20% de todos los tumores primarios del SNC en niños ≤ 18 años de edad
• Edad:
  • El pico de incidencia está entre los 5 y los 9 años de edad.
  • El 70%–80% de los pacientes son diagnosticados antes de los 20 años.
  • La enfermedad es extremadamente rara en pacientes mayores de 30 años.
• Sexo: la proporción entre hombres y mujeres es de aproximadamente 1,5 a 1.
• Raza: altas tasas de frecuencia en blancos que en negros (80% blancos)

Clasificación

La OMS ha desarrollado clasificaciones genéticas e histológicas para los meduloblastomas.

• Meduloblastomas, definidos genéticamente:
  • Sitio de integración activado relacionado con el gen Wingless (Wnt, por sus siglas en inglés)
  • Sonic hedgehog activado:
    • Sonic hedgehog activado y TP53 mutante
    • Sonic hedgehog activado y TP53 salvaje
  • No-Wnt/no-Sonic hedgehog:
    • Grupo 3: se caracteriza por la amplificación del oncogén MYC
    • Grupo 4: se caracteriza por la amplificación de los oncogenes N-myc y la quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6, por sus siglas en inglés)
• Meduloblastomas, definidos histológicamente:
  • Meduloblastoma clásico
  • Meduloblastoma desmoplásico/nodular
  • Meduloblastoma con nodularidad extensa
  • Meduloblastoma de células grandes/anaplásico
• Meduloblastoma, no especificado

Etiología y fisiopatología

• La mayoría de los casos se producen de manera esporádica.
• La mayoría de los casos surgen en la fosa posterior.
• Metástasis a través del SNC y al hueso
• Mutaciones genéticas implicadas en la clasificación de la OMS:
  • Wnt: una familia de oncoproteínas de señalización que intervienen en las decisiones de remodelación durante el desarrollo embrionario
  • Sonic hedgehog: estimula la proliferación de los progenitores de las células granulares en el cerebro
  • Proteína tumoral 53 (p53): una proteína supresora de tumores
  • MYC: un oncogén que codifica una proteína nuclear multifuncional que interviene en la regulación del crecimiento celular, la división celular, la apoptosis y el metabolismo
• Aproximadamente el 5%–6% de los pacientes tienen un síndrome de cáncer hereditario, que incluye:
  • Poliposis adenomatosa familiar: causada por mutaciones inactivadoras en el gen APC (parte de un complejo de la vía de señalización Wnt)
  • Síndrome del carcinoma nevoide de células basales: causado por mutaciones en la línea germinal del gen PTCH1 (implicado en la señalización de Sonic hedgehog)
  • Síndrome de Li-Fraumeni: causado por mutaciones en p53
  • Otras mutaciones de la línea germinal, incluyendo:
    • BRCA2
    • PALB2
    • GPR161

Presentación Clínica

Los meduloblastomas suelen surgir en el cerebelo, por lo que los pacientes suelen presentar síntomas cerebelosos y dado que la complicación más común del meduloblastoma es la hidrocefalia, también existen signos del aumento de la presión intracraneal (PIC).

• Signos y síntomas cerebelosos:
  • Tumores cerebelosos de la línea media:
    • Ataxia en la marcha: marcha de base ancha y/o dificultad para caminar de talón a dedo
    • Inestabilidad troncal
    • Titubeo de la cabeza (balanceo)
    • Nistagmo
  • Tumores cerebelosos laterales: torpeza o incoordinación de las extremidades
    • Dismetría al tocar la nariz con el dedo
    • Temblores de intención
    • Dificultad para tocar la espinilla con el talón
• Signos y síntomas de ↑ PIC:
  • Cefalea nocturna o matutina
  • Náuseas y vómitos potencialmente graves
  • Alteración del estado mental
  • Papiledema
• La afectación del tronco encefálico puede provocar déficits de los nervios craneales:
  • Diplopía
  • Pérdida de la audición
  • Debilidad facial
  • Lateralización de la cabeza
• Mareos o la visión doble pueden deberse a una afectación del cerebelo, del tronco encefálico o de los nervios craneales.
• La diseminación leptomeníngea puede provocar:
  • Compresión de la médula espinal → paraplejia
  • Compresión de las raíces nerviosas → radiculopatía

Diagnóstico

Imagenología

La resonancia magnética es la imagenología de elección. Debido a que del 20%–25% de los pacientes tienen afectación de la columna vertebral en el momento de la presentación, debe realizarse una RM tanto del cerebro como de la médula espinal. Los hallazgos incluyen:

• Masa cerebelosa con realce de contraste en la línea media o paramedial
• La masa suele comprimir el 4to ventrículo → puede provocar hidrocefalia
• Puede haber regiones necróticas, hemorrágicas o quísticas.
• Puede presentar un realce nodular o lineal en la médula espinal:
  • Conocida como diseminación leptomeníngea
  • Puede alcanzar la cauda equina en un fenómeno conocido como metástasis en gota
• Se puede realizar una TC si la RM está contraindicada, pero la TC es menos sensible.

Análisis del líquido cefalorraquídeo

El análisis del líquido cefalorraquídeo es importante en la evaluación de la metástasis, ya que aproximadamente ⅓ de los meduloblastomas hacen metástasis a través del LCR. Estos meduloblastomas muestran:

• Células neoplásicas en el examen citopatológico
• Proteínas elevadas y pleocitosis leve (hallazgos inespecíficos)
• ↑ Riesgo de recaída y peor pronóstico
• Nota: La mayoría de los pacientes se presentan con PIC ↑ y/o hidrocefalia, requiere que la punción lumbar se posponga hasta después de la resección quirúrgica para evitar una herniación cerebral.

Histopatología

El diagnóstico requiere la confirmación mediante un examen histopatológico en el momento de la resección quirúrgica.

• Características macroscópicas:
  • Tumores bien circunscritos, grises, blandos y friables
  • Usualmente se relacionan con necrosis
• Características microscópicas:
  • Tumores muy celulares con abundante tinción oscura
  • Células pequeñas con poco citoplasma
  • Núcleos ovalados o redondos, hipercromáticos, alargados o en forma de media luna.
  • Suelen tener abundantes mitosis
  • Rosetas de Homer Wright se encuentran hasta en el 40% de los pacientes.
• Marcadores expresados en estudios histopatológicos:
  • Sinaptofisina
  • Enolasa específica de las neuronas
  • Nestina (un marcador de células neuroepiteliales primitivas)
  • Tinción nuclear de β-catenina: presente en los tumores de la vía Wnt
  • Mutaciones de P53

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

El tratamiento estándar del meduloblastoma es la terapia de modalidad combinada, que incluye cirugía, quimioterapia y radiación.

• Objetivos de la terapia:
  • Extirpar el tumor
  • Disminuir la PIC ↑
  • Prevenir la recurrencia
• Cirugía con la máxima resección segura del tumor
• Quimioterapia sistémica
• Radioterapia craneoespinal:
  • Las dosis más altas se asocian a un mejor control del tumor.
  • La radioterapia craneoespinal en niños puede causar:
    • Deterioro neurocognitivo significativo
    • Pérdida de la audición
    • Anomalías de crecimiento
    • Hipotiroidismo
    • Insuficiencia suprarrenal
    • Hipogonadismo e infertilidad
  • La radioterapia craneoespinal debe evitarse o administrarse en dosis más bajas en lactantes y niños muy pequeños.
• Para la enfermedad con un alto riesgo (enfermedad metastásica, irresecable o recurrente):
  • Se desconoce la terapia óptima.
  • Los pacientes deben ser incluidos en un estudio clínico si es posible.

Pronóstico

• Supervivencia en los niños:
  • Con la moderna terapia de modalidad combinada, aproximadamente el 75% de los niños diagnosticados de meduloblastoma sobreviven hasta la edad adulta.
  • Supervivencia a 5 años:
    • Niños diagnosticados antes de los 3 años: 40%–50%.
    • Si la enfermedad está diseminada en el momento del diagnóstico: 15%–30%.
• Supervivencia en adultos:
  • Tasa de supervivencia a 5 años: 65%
  • Tasa de supervivencia a 10 años: 52%
• Los tumores Wnt se asocian a un excelente pronóstico.
• Factores asociados a un mal pronóstico:
  • Edad temprana (< 3 años)
  • Enfermedad diseminada o metastásica en el momento del diagnóstico
  • Tumor residual después de la resección
  • Histología de células grandes o anaplásica
  • Tumores del grupo 3 y 4 no-Wnt/no-Sonic hedgehog
• En el 80% de los supervivientes, hay morbilidades relacionadas con el tratamiento, especialmente las causadas por la radioterapia craneoespinal mencionadas anteriormente.

Diagnóstico Diferencial

Los siguientes tumores de la fosa posterior son diagnósticos diferenciales del meduloblastoma:

• Astrocitoma pilocítico: 2do tumor cerebral más frecuente en los niños. La resonancia magnética puede ayudar a distinguir este tumor de otros. Por ejemplo, los astrocitomas pilocíticos suelen ser lesiones quísticas solitarias con un nódulo mural o presentan una necrosis central con un borde grueso de tejido que realza con el contraste. Por el contrario, los meduloblastomas tienden a tener múltiples quistes más pequeños, si es que hay quistes.
• Ependimoma: tumor que surge del revestimiento ependimal del sistema ventricular, normalmente en la base del 4to ventrículo. Los tumores suelen ser intracraneales en los niños y en la médula espinal en los adultos. Los ependimomas se extienden más comúnmente a través del agujero de Magendie (inferiormente) o de Luschka (lateralmente), mientras que este tipo de extensión es rara en el meduloblastoma. La resonancia magnética es la imagenología estándar, pero se requiere la confirmación histológica para el diagnóstico. El tratamiento consiste en la resección quirúrgica y la radioterapia y/o quimioterapia adyuvante (según la edad).
• Tumores teratoides/rabdoides atípicos: un tumor primario del SNC poco frecuente y agresivo que surge de células embrionarias y que puede parecer similar a un meduloblastoma en la RM. Los tumores teratoides/rabdoides atípicos pueden formarse en cualquier parte del SNC, pero normalmente se desarrollan en el cerebelo, más comúnmente en niños < 3 años. Estos tumores contienen células neuroepiteliales, rabdoides, epiteliales y mesenquimales. En comparación con los meduloblastomas, es más probable que los tumores teratoides/rabdoides atípicos afecten a los hemisferios laterales o al ángulo pontocerebeloso y contengan hemorragias dentro del tumor.