Macrólidos y Cetólidos

Los macrólidos y los cetólidos son antibióticos que inhiben la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad ribosomal 50S y bloquean la transpeptidación. Estos antibióticos tienen un amplio espectro de actividad antimicrobiana, pero son más conocidos por su cobertura hacia los microorganismos atípicos. Los macrólidos más comunes son eritromicina, claritromicina, azitromicina y fidaxomicina. Los efectos secundarios incluyen malestar gastrointestinal, prolongación del QT y hepatotoxicidad. Los mecanismos de resistencia incluyen la metilación o la mutación ribosómica, la inactivación del medicamento mediante la producción de enzimas o la eliminación del medicamento mediante bombas de eflujo.

Última actualización: Oct 22, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Estructura Química y Farmacodinamia

Farmacocinética

Indicaciones

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Mecanismo de Resistencia

Comparación de Medicamentos

Referencias

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Macrólidos: caracterizados por un anillo macrocíclico de lactona
- Anillo con 14‒16 átomos
- 1 o más azúcares están unidos mediante enlaces glucosídicos
- La eritromicina es el medicamento prototipo de la clase.
Cetólidos (e.g., telitromicina): comparten una estructura similar a los macrólidos
- Anillo de 14 átomos
- 1 de los azúcares es sustituido por un grupo cetónico
- Derivado de la eritromicina

Chemical structure of erythromycin — Estructura química de la eritromicina (medicamento prototipo de la clase de los macrólidos), que presenta un anillo macrocíclico de lactona unido a 2 azúcares
Imagen: “Erythromycin” por Edgar181. Licencia: Dominio Público

Chemical structure of telithromycin macrolides and ketolides — Estructura química de la eritromicina (medicamento prototipo de la clase de los macrólidos), que presenta un anillo macrocíclico de lactona unido a 2 azúcares
Imagen: “Erythromycin” por Edgar181. Licencia: Dominio Público

Mecanismo de acción

General:

Inhiben la síntesis proteica bacteriana al unirse de forma reversible a la subunidad ribosomal 50S
- Se une cerca del centro de la peptidiltransferasa → impide que la peptidiltransferasa añada aminoácidos a un péptido en crecimiento (impide la transpeptidación)
- También inhibe la formación de la subunidad 50S
Limita el crecimiento bacteriano → bacteriostático
Efectos adicionales:
- Efecto antiinflamatorio por ↓ interleucinas y factor de necrosis tumoral alfa
- La eritromicina es un agonista del receptor de la motilina en las células enterocromafines duodenales → tiene propiedades procinéticas

Fidaxomicina es una excepción:

Se une a la RNA polimerasa → previene la transcripción del ARNm
Bactericida

Sitio de acción de los macrólidos en la subunidad ribosomal 50S
tRNA: ARN de transferencia (por sus siglas en inglés)
mRNA: ARN mensajero (por sus siglas en inglés)
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Videos relevantes

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Overview – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

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Macrolides and Ketolides – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

Farmacocinética

**Tabla: Farmacocinética de los macrólidos y cetólidos**
	Macrólidos	Cetólidos
Absorción	Eritromicina: Destruida por el ácido gástrico → requiere recubrimiento entérico Absorción relativamente mala Los alimentos interfieren con la absorción Azitromicina y claritromicina: Estables en el estómago Mejor absorción Fidaxomicina: Absorción sistémica mínima Alcanza concentraciones fecales altas	Rápida absorción
Distribución	Lipofílicos Ampliamente distribuidos en los fluidos y tejidos corporales Captación por los macrófagos: Sobre todo con la azitromicina Contribuye a una mayor vida media Cruzan la placenta No cruzan la barrera hematoencefálica Excepción: fidaxomicina actúa localmente en el lumen gastrointestinal	Ampliamente distribuidos en los tejidos 70% unidos a proteinas (albúmina)
Metabolismo	Hepático Claritromicina y eritromicina: CYP3A4 Fidaxomicina: No depende del CYP450 Hidrólisis intraintestinal → metabolito activo	Hepático CYP3A4
Excreción	Hepática (bilis → heces): Azitromicina Eritromicina Renal: claritromicina Fecal: fidaxomicina	Renal Heces

Indicaciones

Cobertura antimicrobiana

Gram-positivos:
- Streptococcus
- Staphylococcus
- Clostridioides difficile (fidaxomicin)
Gram-negativos:
- Escherichia coli
- Haemophilus influenzae y H. ducreyi
- Moraxella catarrhalis
- Salmonella
- Yersinia enterocolitica
- Shigella
- Campylobacter jejuni
- Vibrio cholerae
- Neisseria gonorrhoeae
- Helicobacter pylori
- Bordetella pertussis
Atípicos:
- Mycoplasma pneumoniae
- Chlamydia pneumoniae
- Legionella pneumophila
- Treponema pallidum
- Babesia microti
- Ureaplasma
Complejo Mycobacterium avium

Tipos de infección

Infecciones respiratorias:
- Neumonía adquirida en la comunidad
- Profilaxis y tratamiento del complejo Mycobacterium avium
- Enfermedad del legionario
- Tos ferina
- Faringitis estreptocócica
Infecciones de transmisión sexual:
- Gonorrea
- Clamidia
- Chancroide
Infección por H. pylori (la claritromicina forma parte de la terapia triple)
Diarrea asociada a C. difficile (fidaxomicina es monoterapia)
Infecciones de piel y tejidos blandos: acné

Otras indicaciones

Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la fibrosis quística (efecto antiinflamatorio)
Gastroparesia (eritromicina, efecto procinético)

Indicaciones para los cetólidos

Actividad antimicrobiana similar a la de los macrólidos
La telitromicina se dejó de comercializar en Estados Unidos (antes solo estaba indicada para la neumonía adquirida en la comunidad).

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Macrólidos

Efectos secundarios:
- Malestar gastrointestinal (especialmente con el uso de eritromicina y fidaxomicina)
- Mareo
- Hepatotoxicidad:
  - Pruebas de función hepática anormales
  - Hepatitis
  - Ictericia colestática
  - Necrosis hepática
  - Insuficiencia hepática
- Prolongación del QT
Contraindicaciones: antecedentes de insuficiencia hepática o ictericia colestática
Advertencias:
- Alteración en la conducción cardíaca (especialmente aquellos con prolongación del QT y anomalías electrolíticas)
- Hepatotoxicidad
- Exacerbación de la miastenia gravis
- Claritromicina: ↑ potencial de mortalidad en pacientes con enfermedad arterial coronaria
Interacciones medicamentosas (especialmente con eritromicina y claritromicina debido a la inhibición del CYP3A4):
- Warfarina: ↑ índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés)
- Simvastatina, lovastatina: ↑ riesgo de mialgia y/o rabdomiólisis
- Midazolam: somnolencia
- Teofilina: convulsiones
- ↑ Concentraciones séricas de:
  - Tacrolimus
  - Ciclosporina
  - Alcaloides del ergot
  - Colchicina

Cetólidos

Efectos secundarios:
- Malestar gastrointestinal
- Alteraciones visuales
- Hepatotoxicidad
- Síncope
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a los macrólidos
- Miastenia gravis
- Hepatitis o ictericia
Advertencias:
- Hepatotoxicidad
- Exacerbación de la miastenia gravis
- Prolongación del QT

Mecanismo de Resistencia

Existen 3 métodos de resistencia a los macrólidos:

Metilación o mutación ribosómica:
- Evita la unión de los macrólidos
- Puede estar mediada por plásmidos o por cromosomas
Producción de enzimas inactivadoras de medicamentos:
- Esterasas
- Cinasas
Producción de proteínas de eflujo dependientes de ATP activas:
- Transportan el medicamento fuera de la célula
- Los cetólidos no se ven afectados por este mecanismo de resistencia → permite su uso en algunas cepas resistentes a los macrólidos

Comparación de Medicamentos

**Tabla: Comparación de varias clases de antibióticos inhibidores de la síntesis proteica bacteriana**
Clase de medicamento	Mecanismo de acción	Cobertura	Efectos secundarios
Anfenicoles	Se unen a la subunidad 50S Evitan la transpeptidación	Gram-positivos Gram-negativos Atípicos	Malestar gastrointestinal Neuritis óptica Anemia aplásica Síndrome del bebé gris
Lincosamidas	Se unen a la subunidad 50S Evitan la transpeptidación	Cocos gram-positivos: MSSA MRSA Streptococcus Anaerobios	Malestar gastrointestinal Reacciones alérgicas Colitis pseudomembranosa
Macrólidos	Se unen a la subunidad 50S Evitan la transpeptidación	Gram-positivos Gram-negativos Atípicos Complejo Mycobacterium avium	Malestar gastrointestinal Prolongación del QT Hepatotoxicidad Exacerbación de la miastenia gravis
Oxazolidinonas	Se unen al ARNr 23S de la subunidad 50S Evitan la formación del complejo de iniciación	Cocos gram-positivos: MSSA MRSA ERV Streptococcus	Mielosupresión Neuropatía Acidosis láctica Síndrome serotoninérgico

MSSA: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (por sus siglas en inglés)
MRSA: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (por sus siglas en inglés)
ARNr: ARN ribosómico
ERV: Enterococcus resistente a la vancomicina

Tabla de sensibilidad a los antibióticos — Sensibilidad a los antibióticos:
Tabla que compara la cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos y anaerobios.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Referencias

Bertram G. (2007). Macrolide Antibiotics Comparison: Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin. Basic and Clinical Pharmacology. Retrieved March 5, 2021, from https://www.emedexpert.com/compare/macrolides.shtml.
Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (2003). The mechanism of action of macrolides, lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the ribosome. Journal of Molecular Biology. 330 (5): 1005–14. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283603006624?via%3Dihub
Leclercq, R. (2002). Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. Clinical Infectious Diseases, 34(4):482-492. https://academic.oup.com/cid/article/34/4/482/412492
Werth BJ. (2020). Macrolides. MSD Manual Professional Version. Retrieved June 29, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/macrolides
Patel PH, Hashmi MF. (2021). Macrolides. StatPearls. Retrieved June 29, 2021, fromhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551495/
Graziani, A.L. (2021). Azithromycin and clarithromycin. In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/azithromycin-and-clarithromycin
Deck DH, Winston LG. (2012). Tetracyclines, macrolides, clindamycin, chloramphenicol, streptogramins, & oxazolidinones. In Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 809-819). https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
Vedantam G, Clark A, Chu M, McQuade R, Mallozzi M, Viswanathan VK. Clostridium difficile infection: toxins and non-toxin virulence factors, and their contributions to disease establishment and host response. Gut Microbes. 2012 Mar-Apr;3(2):121-34. doi: 10.4161/gmic.19399. Epub 2012 Mar 1. PMID: 22555464; PMCID: PMC3370945.
Sears P, Crook DW, Louie TJ, Miller MA, Weiss K. Fidaxomicin attains high fecal concentrations with minimal plasma concentrations following oral administration in patients with Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2(Suppl 2):S116-20. doi: 10.1093/cid/cis337. PMID: 22752859; PMCID: PMC3388019.

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