Lipopéptidos y Lipoglucopéptidos

Estructura Química y Farmacodinamia

Lipopéptidos

• Daptomicina: único medicamento de su clase
• Estructura:
  • 13 aminoácidos, de los cuales 10 forman un anillo de aminoácidos con enlaces éster
  • L-triptófano terminal unido al ácido decanoico

Mecanismo de acción de los lipopéptidos

• Bactericidas (eliminación dependiente de la concentración):
  • Su cola lipofílica se une a las membranas bacterianas (dependientes del calcio) → produce un agujero o canal en la membrana, provocando la salida de iones de potasio
  • Despolarización rápida → pérdida del potencial de membrana → inhibición de la síntesis de proteínas, ARN y ADN
  • Los procesos iniciados conducen a la muerte celular.
• Actividad solo contra bacterias gram-positivas

Lipoglucopéptidos

• Derivados semisintéticos de los glucopéptidos (e.g., vancomicina)
• Contienen cadenas laterales lipofílicas (que varían según el compuesto) unidas al glucopéptido, lo que prolonga su vida media
• Actividad contra bacterias gram-positivas
• Incluyen:
  • Telavancina: derivado de la vancomicina
  • Dalbavancina: molécula similar a la teicoplanina
  • Oritavancina

Mecanismo de acción de los lipoglucopéptidos

• Los lipoglucopéptidos son bactericidas, demostrando una erradicación dependiente de la concentración.
• Acción dual:
  • Tienen una mayor unión al D-alanil-D-alanina terminal de los precursores del peptidoglicano de la pared celular (similar a los glucopéptidos, pero con mayor potencia):
    • Bloquean la polimerización del peptidoglicano
    • Inhiben la síntesis de la pared celular
  • Causan una alteración directa en la membrana celular bacteriana, provocando despolarización, aumento de la permeabilidad y muerte celular (similar a los lipopéptidos)
• Oritavancina también es un inhibidor de la síntesis de ARN.

Farmacocinética

Lipopéptidos: daptomicina

• Absorción y distribución:
  • Mala absorción oral y tóxica para el músculo (no se puede administrar por vía intramuscular) → solamente se administra por vía intravenosa
  • Vida media en suero: 8–9 horas (adultos)
  • Alta unión a proteínas, con una farmacocinética diferente en cada órgano:
    • Buena penetración en la piel y en los tejidos blandos
    • Vías urinarias: la mayoría de la daptomicina se excreta sin cambios en la orina, por lo que es una opción para las infecciones complicadas de las vías urinarias.
    • Vías respiratorias: la daptomicina es inactivada por el surfactante pulmonar, por lo que no es útil para la neumonía.
    • SNC: escasa penetración del LCR, incluso con inflamación
• Metabolismo y excreción:
  • Principalmente excretado por vía renal como medicamento activo
  • Ajustes de dosis necesarios cuando exista un aclaramiento de creatinina < 30 mL/min

Lipoglucopéptidos

• Telavancina:
  • Absorción y distribución:
    • No se absorbe por vía oral
    • Alta unión a proteínas
    • Vida media en suero: 7–8 horas
    • Concentración adecuada en la piel, tejidos blandos y en el tejido pulmonar (por lo tanto, se utiliza en la neumonía y en las infecciones de la piel y los tejidos blandos)
  • Metabolismo y excreción:
    • Metabolismo mínimo
    • Se excreta principalmente en la orina
    • Ajustes de dosis necesarios cuando exista un aclaramiento de creatinina < 50 mL/min
• Dalbavancina:
  • Absorción y distribución:
    • No se absorbe por vía oral
    • Alta unión a proteínas
    • Vida media larga (permite un régimen de 1 o 2 dosis)
    • Buena penetración en los tejidos cutáneos y óseos, pero mala penetración en el LCR
  • Metabolismo y excreción:
    • Se elimina sin cambios en la orina
    • Ajustes de dosis necesarios cuando exista un aclaramiento de creatinina < 30 mL/min
• Oritavancina:
  • Absorción y distribución:
    • No se absorbe por vía oral
    • Alta unión a proteínas
    • Vida media larga (permite una dosis única como tratamiento)
  • Metabolismo y excreción:
    • No experimenta metabolismo hepático
    • Se excreta lentamente en la orina
    • No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal leve a moderada

Indicaciones

Los lipopéptidos y los lipoglucopéptidos son agentes activos contra las bacterias gram-positivas.

Lipopéptidos: daptomicina (intravenosa)

• Tratamiento para infecciones gram-positivas en las que haya intolerancia a la terapia estándar o exista resistencia a los antibióticos:
  • Bacteriemia por Staphylococcus aureus (infecciones en el torrente sanguíneo):
    • Incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés)
    • Incluye la endocarditis infecciosa del lado derecho
  • Infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos:
    • Aprobada para el Enterococcus sensible a la vancomicina
    • Es probable que tenga actividad contra el Enterococcus resistente a la vancomicina, pero los estudios son insuficientes para la aprobación por la Food and Drug Administration (FDA).
• Nota importante: no se utiliza para la neumonía porque el surfactante pulmonar inactiva el medicamento

Lipoglucopéptidos

• Telavancina (intravenosa):
  • Agente alternativo para las infecciones complicadas de piel y tejidos blandos debidas a bacterias gram-positivas, incluyendo MRSA y Enterococcus sensible a la vancomicina
  • Neumonía nosocomial y asociada a ventilación mecánica
• Dalbavancina (intravenosa): infecciones bacterianas agudas de la piel y sus estructuras debidas a bacterias gram-positivas, incluyendo MRSA y Enterococcus sensible a la vancomicina
• Oritavancina (intravenosa):
  • Infecciones bacterianas agudas de la piel y sus estructuras
    • Patógenos gram-positivos, incluyendo MRSA y Enterococcus sensible a la vancomicina
    • Actividad in vitro contra el Enterococcus resistente a la vancomicina pero sin datos de ensayos clínicos
  • Usado como agente alternativo para personas que no pueden recibir agentes de 1ra línea

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Lipopéptidos: daptomicina

• Los efectos secundarios incluyen (pero no se limitan a):
  • Miopatía/rabdomiólisis:
    • Vigilancia si existe dolor/debilidad muscular.
    • Monitorización de la creatina quinasa
    • Es importante un control más frecuente en las personas con disfunción renal y/o que toman estatinas
  • Neumonía eosinofílica:
    • Ocurre de 2–4 semanas después del inicio del tratamiento
    • Se presenta como fiebre de nueva aparición e infiltraciones en la radiografía de tórax
  • Reacciones de hipersensibilidad anafiláctica
  • Neuropatía periférica
  • Puede dar falsos resultados en el tiempo de protrombina y el índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés)
• Contraindicación: hipersensibilidad a la daptomicina o a sus componentes

Lipoglucopéptidos

• Telavancina:
  • Los efectos secundarios incluyen (pero no se limitan a):
    • Disfunción renal o nefrotoxicidad, orina espumosa
    • La infusión rápida puede causar el síndrome de enrojecimiento por vancomicina (antes conocido como síndrome del hombre rojo), que consiste en enrojecimiento, eritema, prurito e hipotensión por la liberación de histamina, como ocurre con la vancomicina
    • Prolongación del QT
    • Toxicidad embriofetal (es necesario verificar si existe o no embarazo)
    • Alteraciones en el gusto (metálico), náuseas, vómitos
    • Puede interferir con los estudios de coagulación
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a la telavancina o a sus componentes
    • Uso concomitante de heparina no fraccionada
• Dalbavancina:
  • Los efectos secundarios incluyen (pero no se limitan a):
    • Intolerancia gastrointestinal (náuseas, diarrea, estreñimiento)
    • Transaminitis
    • Hipopotasemia
    • Hipotensión
  • Contraindicación: hipersensibilidad a la dalbavancina o a sus componentes
• Oritavancina:
  • Los efectos secundarios incluyen (pero no se limitan a):
    • Náuseas, vómitos
    • Reacciones relacionadas con la infusión
    • Puede interferir con los estudios de coagulación
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a la oritavancina o a sus componentes
    • Uso concomitante de heparina no fraccionada (≤ 5 días después de la administración de oritavancina)

Comparación de Antibióticos

Los siguientes antibióticos son agentes con actividad contra las bacterias gram-positivas. Todos actúan sobre la pared celular bacteriana a través de distintos mecanismos.

Comparación de la Cobertura de Antibióticos

Los diferentes antibióticos tienen distintos grados de actividad contra diferentes bacterias. En la tabla siguiente se describen los antibióticos con actividad contra 3 clases importantes de bacterias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos y anaerobios.