Linfomas No Hodgkin

Descripción General

Definición

Los linfomas no Hodgkin son un grupo diverso de neoplasias malignas hematológicas que son trastornos proliferativos clonales de células B maduras o progenitoras, células T o células asesinas naturales.

Epidemiología

• Incidencia en los Estados Unidos: > 70 000 casos al año (6to cáncer más común en los Estados Unidos)
• Representan el 4% de todos los cánceres:
  • Tipo más común de cáncer hematopoyético
  • Aumento de la incidencia; algunos relacionados con:
    • Infección viral (e.g., virus de Epstein-Barr, infección por Helicobacter pylori, virus de la leucemia/linfoma de linfocitos T humano, herpes virus humano 8, virus de la hepatitis C)
    • Inmunodeficiencia
  • Los linfomas no Hodgkin son significativamente más comunes que el linfoma de Hodgkin.
• Ocurren tanto en niños como en adultos:
  • En niños:
    • Los tumores suelen ser extraganglionares y a menudo se presentan como leucemias.
    • Los subtipos son de alto grado y agresivos, pero las tasas de supervivencia a 5 años son > 85%.
    • Los subtipos más comunes son el linfoma de Burkitt y la leucemia/linfoma linfoblástico
  • En adultos:
    • La incidencia aumenta con la edad; media, 67 años
    • Subtipos más comunes en adultos: folicular, difuso de células B grandes y leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP)
    • La LLC/LLCP es mucho menos frecuente en Japón y otros países asiáticos que en occidente.
• Vistos en individuos de todas las razas y niveles socioeconómicos
• Tipos:
  • Aproximadamente el 85% de linfomas no Hodgkin se derivan de las células B en occidente.
  • La mayoría de los demás se derivan de las células T.
  • La leucemia/linfoma de células T es más frecuente en el suroeste de Japón.
  • El linfoma de Burkitt se da más frecuentemente en África subsahariana.
  • El linfoma de células asesinas naturales es raro.

Etiología

• Etiología exacta y/o patogénesis son desconocidas para la mayoría de tipos.
• Las infecciones virales están fuertemente asociadas con algunos linfomas no Hodgkin:
  • EBV:
    • Fuertemente vinculado al linfoma de Burkitt endémico (en África Central y Nueva Guinea)
    • > 90% de tumores endémicos llevan el genoma de EBV
    • No es la causa directa del linfoma, pero es un mitógeno policlonal de células B, incrementando el riesgo de mutaciones malignas, incluyendo la traslocación (8;14).
  • Virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1, por sus siglas en inglés)
    • Este es una causa definida de leucemia/linfoma de células T en el adulto
    • Sus mecanismos moleculares de transformación maligna no se comprenden por completo.
  • Virus de la hepatitis C: el origen del linfoma es mayormente indirecto, a través de estimulación crónica del sistema inmunológico → crioblogulinemia → trastorno linfoproliferativo o linfoma.
  • VIH
    • Por mecanismos indirectos:
      • Marcada proliferación de células B infectadas con herpesvirus oncogénicos que no son neutralizados debido a la extrema depleción de células T.
      • Hiperplasia de células B del centro germinal en infección precoz de VIH, aumentando el riesgo de adquirir mutaciones iniciadoras de linfoma, debido a las normales tasas de error elevadas de cambio de clase y a la hipermutación somática en los genes de inmunoglobulinas; puede ocurrir traslocación de oncogenes en los loci genéticos de las Ig.
    • El linfoma en un paciente VIH+ es una condición definitoria de SIDA.
  • Herpesvirus humano-8 (HHV-8, por sus siglas en inglés)
    • Usualmente, se da en pacientes VIH+
    • El origen del linfoma ocurre indirectamente:
      • Como resultado de una interacción entre la infección por HHV-8 y un sistema inmunológico desregulado.
    • El linfoma de efusión primaria es el linfoma más frecuente, pero también se puede producir linfoma difuso de células B grandes.
  • Gastritis por Helicobacter pylori: linfoma de zona marginal tipo MALT (tejido linfoide asociado a mucosas, por sus siglas en inglés) (tumor linfoide asociado a mucosas (MALToma))
  • Afecciones inflamatorias crónicas o enfermedades autoinmunes:
    • Tiroiditis de Hashimoto: linfoma de la zona marginal
    • Síndrome de Sjögren: linfoma de la zona marginal
    • Enfermedad celíaca
    • Artritis reumatoide
    • Lupus eritematoso sistémico
  • Inmunodeficiencia:
    • Síndrome de ataxia–telangiectasia
    • Enfermedad de inmunodeficiencia variable común
    • VIH (por acción indirecta): linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt
    • Inmunosupresión iatrogénica
  • Exposición a sustancias químicas y medicamentos:
    • Quimioterapia o radiación previa
    • Fenitoína
    • Dioxina (fenoxi herbicidas)
  • Factores genéticos: algunos polimorfismos de un solo nucleótido están asociados con un riesgo ↑ de linfoma no Hodgkin.

Clasificación

• Los subtipos se clasifican según su:
  • Célula de origen
  • Morfología
  • Inmunofenotipo
  • Perfil genético y molecular
  • Características clínicas
• Clasificados en 5 grandes categorías por la World Health Organization (WHO):
  • Neoplasias de células B precursoras: leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B precursoras
  • Neoplasias de células B periféricas:
    • Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño
    • Linfomas de la zona marginal
    • Linfoma de células del manto
    • Linfoma difuso de células B grandes
    • Linfoma de Burkitt
  • Neoplasias de células T precursoras: leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T precursoras
  • Neoplasias de células T periféricas y células asesinas naturales:
    • Leucemia prolinfocítica de células T
    • Micosis fungoide/síndrome de Sézary
    • Linfoma periférico de células T, no especificado
    • Leucemia/linfoma de células T del adulto
    • Linfoma extraganglionar de células T/asesinas naturales
    • Leucemia de células asesinas naturales
  • Linfoma de Hodgkin (todos los subtipos)
• Los linfomas también se pueden clasificar de otras formas:
  • Ganglionar (⅔) o extraganglionar (⅓)
  • Agresivo (60%) o indolente (40%)

Fisiopatología

La patogenia del linfoma no Hodgkin implica múltiples lesiones genéticas que afectan a los protooncogenes y a los genes supresores de tumores. Las células anormales también parecen escapar de la vigilancia inmunológica.

Patogénesis

• Las translocaciones genéticas colocan un protooncogén junto a un gen activo en los linfocitos, lo que da como resultado la sobreexpresión de factores de transcripción:
  • t(14;18) causa ↑ expresión de BCL2 (linfoma de células foliculares)
  • t(8;14) causa ↑ expresión de c-MYC (linfoma de Burkitt)
  • t(11;14) causa ↑ expresión de ciclina D1 (linfoma de células del manto)
• Pueden estar involucradas células precursoras o células maduras.
• Etapa de diferenciación de linfocitos en la que ocurre el evento oncogénico → presentación y pronóstico de la enfermedad

Mecanismos que contribuyen a los linfomas no Hodgkin

• Translocaciones cromosómicas (e.g., t(11:14) en el linfoma de células del manto)
• Alteraciones cromosómicas desequilibradas: (e.g., leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño)
  • Reconocidas por secuenciación genómica
  • Asociadas con progresión tumoral y resultados adversos
• Mutaciones somáticas:
  • Algunas son clonales: presentes en todas las células del linfoma (lo que sugiere un inicio temprano de los eventos patogénicos)
  • Muchas son “impulsoras”: se encuentran solo en un subconjunto de células de linfoma (lo que sugiere un inicio más tardío en la patogénesis)
• Modificaciones epigenéticas: mutaciones que afectan a los genes que regulan las modificaciones de las histonas
• Daño del genoma: reordenamiento y/o reparación aberrante del ácido desoxirribonucleico (ADN)
• Virus oncogénicos: introducen genes extraños en sus células diana

Diferencias en el mecanismo de los tumores sólidos

• El genoma del linfoma no Hodgkin es relativamente estable (a diferencia de la inestabilidad genómica aleatoria que se observa en los tumores sólidos).
• La inestabilidad de microsatélites (debido a defectos en los genes de reparación de desajustes del ADN) es poco frecuente en comparación con los tumores sólidos.

Presentación Clínica

La mayoría de los linfomas se presentan con linfadenopatía indolora con afectación variable de la sangre periférica, médula ósea, tubo digestivo, piel o sistema nervioso central (SNC).

Linfomas agresivos de “alto grado”

• Masa de rápido crecimiento (sin dolor)
• Síntomas constitucionales “B”:
  • Fiebre leve
  • Sudoración nocturna
  • Pérdida de peso
• Fatiga
• Los ganglios mediastínicos y retroperitoneales agrandados pueden producir presión sobre:
  • Vena cava superior → edema facial y disnea
  • Compresión del árbol biliar → ictericia
  • Compresión de uréteres → hidronefrosis
  • Obstrucción intestinal
• Derrames pleurales
• Puede tener manifestaciones leucémicas (afectación de la médula ósea o sangre periférica)
• Afectación mediastínica poco frecuente

Linfomas indolentes de “bajo grado”

• Inicio insidioso
• Linfadenopatías periféricas indoloras
• Hepatomegalia o esplenomegalia
• Citopenias:
  • Anemia (33%)
  • Neutropenia
  • Trombocitopenia

Linfoma cutáneo de células T

• Eritema difuso
• Pápulas discretas, placas y nódulos

Diagnóstico y Estadificación

El diagnóstico adecuado requiere examen histológico, inmunofenotipificación, genotipificación y consideración de las características clínicas. La estadificación es similar a la del linfoma de Hodgkin.

Diagnóstico

• Antecedentes que incluyen síntomas B y antecedentes pasados o presentes de:
  • Factores de riesgo de VIH
  • Hepatitis B o C
• Examen físico e imagenología
• Biopsia por escisión de ganglio linfático si hay ganglios palpables:
  • La inmunohistoquímica define la distribución de las células T y B.
  • Análisis citogenético y mutacional:
    • t(14;18) visto en linfoma folicular
    • Mutación MYD88 en linfoma linfoblástico
• Estudio de laboratorio inicial
  • Hemograma con diferencial de leucocitos y recuento de plaquetas
  • Pruebas para evidenciar una hipogammaglobulinemia:
    • Aproximadamente el 15% de los pacientes en el momento del diagnóstico
    • Aumenta el riesgo de infección bacteriana
    • Puede requerir reemplazo intravenoso de inmunoglobulina
  • Otros laboratorios:
    • Electrolitos
    • Función renal: nitrógeno de urea (BUN, por sus siglas en inglés)/creatinina
    • Pruebas de función hepática
    • Lactato deshidrogenasa (LDH)
    • Nivel de ácido úrico
    • Pruebas de VIH, hepatitis B y hepatitis C, si están indicadas
• Biopsia de médula ósea
• Endoscopia/gastroscopia si se necesita una biopsia en caso de sospecha de afectación gastrointestinal
• Punción lumbar si:
  • Síntomas de afectación del SNC
  • Médula ósea positiva
  • Linfoma agresivo (tipos de linfoma de células grandes, linfoblástico o de Burkitt)
• Toracocentesis o paracentesis si hay derrame pleural o ascitis
• Imagenología:
  • Radiografía de tórax
  • Tomografía computarizada (TC) de abdomen, pelvis, tórax:
    • No solo para estadificación; también se utiliza para biopsia guiada si es necesario
    • También se utiliza para la evaluación de la respuesta a la terapia
  • Tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) en linfoma de células grandes
  • Resonancia magnética (RM) del cerebro y la médula espinal si hay síntomas neurológicos

Estadificación del linfoma no Hodgkin

• Se utiliza un subíndice “E” si se encuentra una extensión extraganglionar limitada.
• Un subíndice “X” designa enfermedad voluminosa:
  • No tomado en cuenta para fines de tratamiento
  • Se considera voluminoso el linfoma folicular cuando mide 6 cm.
  • Se considera voluminoso el linfoma de células B grandes cuando mide de 6–10 cm
• A diferencia del linfoma de Hodgkin, los síntomas B no se toman en cuenta en la estadificación del linfoma no Hodgkin.

Tratamiento y Pronóstico

El tratamiento se basa en muchos factores, incluidos el subtipo histológico, el estadio y las comorbilidades. CD19 se expresa en gran medida en casi todas las neoplasias malignas de células B, lo que lo convierte en un receptor atractivo para nuevas terapias dirigidas.

Tratamiento

• Estadio I (enfermedad localizada):
  • Radiación regional: posible cura en un 40%
  • Curso corto de quimioterapia
  • Para el linfoma linfoblástico en estadio I o el linfoma de Burkitt: quimioterapia combinada intensiva con profilaxis meníngea
• Para la enfermedad avanzada (estadios II, III, IV o síntomas B), la terapia a menudo consiste en:
  • Radioterapia:
    • Puede usarse para limitar el número de ciclos de quimioinmunoterapia
    • Tratamiento localizado para sitios residuales de enfermedad voluminosa
  • Inmunoterapia:
    • Las terapias con anticuerpos monoclonales anti-CD20 pueden retrasar la necesidad de quimioterapia mielosupresora.
    • Anticuerpos monoclonales dirigidos a CD20: rituximab, obinutuzumab, ofatumumab
  • Quimioterapia: (R-CHOP) Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) más Ciclofosfamida, Hidroxidaunorrubicina, vincristina (Oncovin) y Prednisona
  • Medicamentos dirigidos:
    • Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para linfoma no Hodgkin folicular, de células del manto y de zona marginal: ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib
    • Inmunoterapias dirigidas a CD19 (e.g., blinatumomab)
    • Los anticuerpos biespecíficos contra CD19 y CD3 se encuentran en las primeras investigaciones.
    • Células T modificadas con receptor de antígeno quimérico: células T autólogas que han sido modificadas genéticamente para reconocer un antígeno tumoral (e.g., CD19)—cura potencial para el linfoma difuso de células B grandes refractario
  • El trasplante de células madre hematopoyéticas se utiliza para:
    • Linfoma no Hodgkin de células T periféricas
    • Linfoma primario del SNC
    • Linfoma no Hodgkin sin remisión al final de la terapia o con recaída después de la quimioterapia
• Linfoma folicular:
  • Se trata solo si el trastorno está causando problemas
  • Quimioterapia con bendamustina más rituximab (igual eficacia que R-CHOP, pero menor toxicidad)

Pronóstico

Los linfomas no Hodgkin de alto grado son agresivos pero tienen un mejor pronóstico, mientras que los de bajo grado progresan lentamente, pero son difíciles de curar.

Los factores del Índice Pronóstico Internacional que se asocian a un peor pronóstico:

• Edad > 60 años
• Presencia de síntomas B
• Enfermedad en estadio III o IV
• LDH sérica elevada
• Estado funcional
• > 1 sitio extraganglionar
• Enfermedad avanzada versus localizada

Supervivencia general a 5 años para los linfomas no Hodgkin en general:

• 72% para caucásicos y 63% para afroamericanos
• Rango de supervivencia mucho más amplio que para el linfoma de Hodgkin (que tiene una tasa de supervivencia a 5 años de 85%–90%) debido a la heterogeneidad en los linfomas no Hodgkin
• En linfoma difuso de células B grandes, el pronóstico depende de la célula de origen; peor si hay reordenamientos del gen MYC o BCL
• En el linfoma folicular, la enfermedad responde, pero casi siempre reaparece después de la quimioterapia o la radioterapia
  • La mayoría sobrevive de 15–20 años
  • 3% se transforman en linfoma difuso de células B grandes cada año

Complicaciones

• Algunas quimioterapias pueden causar cardiomiopatía o arritmias
• Mielodisplasia en los 1ros 10 años después del tratamiento
• Leucemia aguda debida a los efectos de los agentes de quimioterapia en la médula ósea
• ↑ Riesgo de cánceres secundarios con radiación previa al tórax

Comparación de Linfomas No Hodgkin

Diagnóstico Diferencial

• Linfoma de Hodgkin: malignidad de los linfocitos B que se origina en los ganglios linfáticos. La enfermedad se presenta más comúnmente con linfadenopatía (más comúnmente afectando cuello), sudores nocturnos, pérdida de peso, fiebre y, en ocasiones, hepatoesplenomegalia. Las pruebas de diagnóstico incluyen análisis histológicos de los ganglios linfáticos que muestran células de Hodgkin Reed-Sternberg, análisis de sangre, TC y PET. El tratamiento es con quimioterapia y radioterapia.
• Mieloma múltiple: afección maligna de las células plasmáticas (linfocitos B activados) que se observa principalmente en adultos mayores. La proliferación monoclonal de células plasmáticas seguida de actividad osteoclástica da como resultado reabsorción ósea, dolor óseo, fracturas patológicas y alteraciones metabólicas. El diagnóstico se establece mediante electroforesis en plasma y biopsia de médula ósea. Hay tratamientos disponibles que retrasan la progresión de la enfermedad, pero no existe una cura para el mieloma múltiple y la media de supervivencia es de unos 3 años.
• Linfadenopatía no maligna: agrandamiento de los ganglios linfáticos (> 1 cm) que es benigna y autolimitada. Las etiologías incluyen infección, trastornos autoinmunes y causas iatrogénicas, como el uso de ciertos medicamentos. La linfadenopatía generalizada a menudo indica una enfermedad sistémica subyacente. El diagnóstico se basa en antecedentes médicos detallados, examen físico y una posible biopsia. El tratamiento se dirige a la infección subyacente, tumor maligno u otra causa.