Linfocitosis

Descripción General

Definición

Linfocitosis se refiere a niveles elevados de linfocitos. Este incremento resulta con frecuencia, de una mayor producción.

• Linfocitos:
  • Leucocitos agranulocíticos
  • Células inmunocompetentes circulantes que pueden reconocer antígenos en la sangre
  • Salen del torrente sanguíneo a través de ganglios linfáticos, luego puede volver a entrar en la sangre
  • Varían en tamaño desde pequeño (6–8 µm) hasta grande (18 µm)
  • Los linfocitos son 1 de las 5 subclases de leucocitos:
    • Neutrófilos (aproximadamente 56%)
    • Linfocitos (aproximadamente 34%)
    • Monocitos (aproximadamente 4%)
    • Eosinófilos (aproximadamente 3%)
    • Basófilos (aproximadamente 0,3%)
• La linfocitosis corresponde a un recuento absoluto de linfocitos:
  • > 4 000 linfocitos/µL para adultos
  • > 8 000 linfocitos/µL para niños <12 años
  • Ecuación: recuento absoluto de linfocitos = conteo de leucocitos (células/µL) x (% linfocitos ÷ 100)
  • Recuento absoluto de linfocitos es usado para la cuantificación de linfocitos en sangre periférica (en lugar del porcentaje de linfocitos en la cuenta diferencial de leucocitos)
  • Valores normales de recuento absoluto de linfocitos pueden variar en diferentes laboratorios
• Importante: el término leucocitosis se refiere a niveles elevados de leucocitos en general.

Subconjuntos de linfocitos

• Células T:
  • Representan 60% – 80% de linfocitos
  • Responsables de la inmunidad mediada por células, que se centra en la destrucción activa de células infectadas o cancerosas
  • Tipos de linfocitos T:
    • Células T citotóxicas: se unen directamente a las células que contienen antígenos y las destruyen
    • Células T colaboladoras (CD4+): estimulan la producción de anticuerpos por parte de las células B y producen sustancias que activan otras células T
    • Células T supresoras (CD8+): suprimen la respuesta de las células B y T a los antígenos
• Células B:
  • 10%–20% de linfocitos
  • Responsable de la inmunidad humoral (producción de anticuerpos)
    • Se centran en la identificación de antígenos antes de la infección celular.
    • Crean anticuerpos contra antígenos.
• Células asesinas naturales:
  • 5%–10% de linfocitos
  • Responsables de la vigilancia inmunológica: lisan células huésped alteradas por infección o malignidad
• Células de memoria:
  • Linfocitos B o T que reconocen antígenos previamente encontrados
  • Dirigen una respuesta inmune más rápidamente en exposiciones posteriores
  • Almacenados en ganglios linfáticos y bazo
  • Pueden proporcionar inmunidad de por vida contra ciertos patógenos (e.g., sarampión y paperas)

Epidemiología

• La linfocitosis se observa con mayor frecuencia entre los 15 y los 45 años.
• La mayoría de las veces se debe a un proceso infeccioso viral

Etiología y Fisiopatología

La linfocitosis puede resultar de una mayor producción de linfocitos (lo más común) o de varios mecanismos adicionales.

Aumento de la producción de linfocitos

La producción de linfocitos puede aumentar debido a:

• Respuesta a un proceso infeccioso:
  • Viral (más común)
  • Bacteriano
  • Parasitario
• Trastornos linfoproliferativos:
  • Linfocitosis monoclonal de células B
  • Leucemia linfocítica crónica
  • Leucemia de linfocitos granulares grandes
  • Linfoma no-Hodgkin
  • Leucemia linfocítica aguda
  • Linfocitosis policlonal persistente de células B
• Reacciones de hipersensibilidad a medicamentos, más comúnmente a:
  • Fenitoína
  • Alopurinol
  • Carbamazepina
  • Vancomicina
  • Medicamentos sulfa
• Inflamación crónica, por ejemplo:
  • Artritis
  • Trastornos autoinmunes
• Otras causas:
  • Hipertiroidismo
  • Estrés médico severo:
    • Trauma
    • Emergencias cardiacas
    • Estado epiléptico

Otros mecanismos de la linfocitosis

• Redistribución de linfocitos de la médula ósea o de órganos linfoides secundarios: visto después de la esplenectomía
• Disminución de la extravasación de linfocitos de la sangre periférica a los órganos linfoides: se observa en infecciones por tosferina
• Disminución de la muerte celular por alteración de la apoptosis: se observa en algunos trastornos linfoproliferativos
• Mecanismos poco claros: timoma maligno

Fisiopatología

La fisiopatología depende de la etiología subyacente. El aumento de la producción de linfocitos puede deberse a un proceso clonal o un proceso reactivo.

• Linfocitosis clonal:
  • Visto en pacientes con un trastorno linfoproliferativo
  • Debido a la proliferación anormal de linfocitos, generalmente debido a mutaciones genéticas
  • Implica la expansión de un solo clon (monoclonal) o células relacionadas
• Linfocitosis reactiva:
  • Visto en pacientes sin un trastorno linfoproliferativo
  • Debido a la proliferación de linfocitos “normales” en respuesta a una infección o inflamación (i.e., la linfocitosis es parte de una respuesta inmunitaria)
  • Para obtener más detalles sobre la respuesta inmunitaria, consultar:
    • Inmunidad innata
    • Inmunidad adaptativa
    • Inmunidad celular
    • Inmunidad humoral
  • La expansión policlonal se observa en 1 o más subconjuntos de linfocitos (e.g., células T, células B o células asesinas naturales).
  • La linfocitosis debe normalizarse < 2 meses después de la resolución de la afección médica aguda que desencadenó la linfocitosis reactiva.

Presentación Clínica

La presentación clínica depende de la causa principal (es decir, infecciones o trastornos linfoproliferativos). La linfocitosis puede ser un hallazgo incidental asintomático.

Presentaciones asociadas a infección

Los signos y síntomas pueden incluir:

• Fiebre
• Linfadenopatía
• Hepatoesplenomegalia
• Síntomas respiratorios superiores:
  • Dolor de garganta
  • Congestión nasal/rinorrea
  • Tos
• Erupciones
• Fatiga
• Artralgias y mialgias

Presentaciones asociadas a trastornos linfoproliferativos

Los signos y síntomas pueden incluir:

• Fiebre leve
• Sudoración nocturna
• Pérdida de peso
• Adenopatías difusas o localizadas
• Esplenomegalia
• Dificultad para respirar
• Prurito
• Signos/síntomas relacionados con la infiltración de la médula ósea:
  • Anemia: palidez, fatiga, disnea
  • Trombocitopenia: moretones o sangrado fácil, púrpura

Diagnóstico y Tratamiento

El estudio inicial para la linfocitosis implica una historia clínica y un examen físico completo, un hemograma y un frotis de sangre periférica. Si el diagnóstico aún es incierto, o si los hallazgos son preocupantes para malignidad, se debe establecer la clonalidad mediante citometría de flujo.

Factores históricos a considerar

• Antecedentes o evidencia clínica de infección y/o inflamación, por ejemplo:
  • Fiebre y exantema de nueva aparición
  • Síntomas de infección de las vías respiratorias superiores
  • Antecedente de artritis
  • Trauma reciente
• Estabilidad clínica/agudeza de la enfermedad
• Inicio rápido
• Asplenia quirúrgica o funcional
• Medicamentos

Hallazgos en el hemograma

Los hallazgos en el hemograma asociados con la linfocitosis incluyen:

• Cambios en hemogramas anteriores
• ↑ Eosinófilos o basófilos, que pueden indicar:
  • Infección y/o inflamación
  • Condiciones alérgicas
  • Hipersensibilidades a medicamentos
• ↑ Neutrófilos y/o monocitos, que pueden indicar:
  • Infecciones y/o inflamaciones
  • Estrés médico severo
  • Asplenia
• Anemia, que puede indicar:
  • Infiltración de médula ósea
  • Anemia de enfermedad crónica asociada con afecciones inflamatorias crónicas o infecciones
  • Anemia hemolítica asociada con leucemia linfocítica crónica o leucemia de linfocitos grandes granulares
• Las anomalías hematológicas graves o múltiples (e.g., recuento absoluto de linfocitos > 50 000 células/µL) requieren una evaluación más urgente.

Frotis de sangre periférica

El frotis de sangre periférica para la morfología de los linfocitos puede mostrar:

• Linfocitos atípicos (también conocidos como células de Downey):
  • Características: nucleolos más prominentes y citoplasma más abundante
  • Visto en mononucleosis infecciosa por VEB o CMV, toxoplasmosis y hepatitis viral
• Linfocitos con proyecciones similares a filamentos → vistos en leucemia de células pilosas
• Linfocitos con gránulos azurofílicos → vistos en la leucemia de linfocitos grandes granulares
• Linfoblastos → vistos en leucemia linfocítica aguda
• Células difuminadas y linfoblastos → vistos en leucemia linfocítica crónica

Citometría de flujo

• Determina la clonalidad y el inmunofenotipo de una linfocitosis.
• Importante en el diagnóstico de malignidad: Toda linfocitosis maligna es clonal (aunque no toda la linfocitosis clonal es maligna).
• Indicaciones:
  • Sospecha de malignidad (e.g., linfoblastos en frotis periférico)
  • Recuento absoluto de linfocitos > 30 000 células/µL sin una causa conocida
  • Linfadenopatía
  • Hepatoesplenomegalia
  • Citopenias

Exámenes adicionales

Es posible que se requieran pruebas adicionales según el diagnóstico provisional:

• Serologías virales
• Biopsia de médula ósea
• Imagenología
• Las pruebas especializadas para la clonalidad incluyen:
  • Citometría de flujo (prueba de primera línea)
  • Pruebas moleculares y genéticas (e.g., PCR y secuenciación de ADN)
  • Análisis de cromosomas

Linfocitosis persistente

Si la linfocitosis persiste durante ≥ 3 meses y la causa no está clara, se debe completar un estudio adicional. Este trabajo debe incluir:

• Hemograma en serie con diferencial
• Pruebas químicas (para evaluar la función hepática y renal)
• Velocidad de sedimentación globular (ESR, por sus siglas en inglés) y PCR
• Frotis de sangre periférica (si aún no se ha hecho)
• Citometría de flujo de sangre periférica (si aún no se ha hecho)

Tratamiento

El tratamiento de la linfocitosis está relacionado con la etiología subyacente.

• Etiologías infecciosas:
  • Por lo general, transitoria y asintomática: en la mayoría de los casos, la linfocitosis se resuelve por sí sola después de la resolución de la infección.
  • Observación y cuidado de soporte
  • Antibióticos normalmente indicados para infecciones bacterianas
• Trastornos linfoproliferativos:
  • Tratamiento por un especialista en hemato-oncología
  • El tratamiento puede implicar:
    • Quimioterapia
    • Inmunoterapia
    • Radioterapia
    • Trasplante de médula ósea

Diagnóstico Diferencial

• Causas infecciosas (ver tabla bajo “Etiología y fisiopatología”)
• Leucemia linfocítica aguda: cáncer de la sangre y de la médula ósea como resultado de una proliferación anormal de linfocitos. Existen > 10 subtipos de leucemia linfocítica aguda. Leucemia linfocítica aguda es rara, con < 6 000 adultos y niños diagnosticados en los Estados Unidos cada año, aunque la leucemia linfocítica aguda es el cáncer infantil más común.
• Leucemia linfocítica crónica: leucemia más común en adultos. La leucemia linfocítica crónica es una proliferación de células B monoclonales que infiltra la médula ósea y/o los ganglios linfáticos. Las células B se detienen antes de la maduración y muchos pacientes tienen hipogammaglobulinemia que provoca infecciones recurrentes. La leucemia linfocítica crónica se encuentra principalmente en análisis de sangre incidentales que muestran linfocitosis, aunque los pacientes también pueden presentar linfadenopatía, hepatoesplenomegalia o manifestaciones cutáneas. Los frotis de sangre periférica muestran células manchadas.
• Linfocitosis monoclonal de células B: afección caracterizada por elevación de células B monoclonales que persiste ≥3 meses. Los linfocitos B monoclonales son fenotípicamente similares a los de la leucemia linfocítica crónica (aunque se encuentran en niveles por debajo del umbral de la leucemia linfocítica crónica), en ausencia de otras características típicas de los trastornos linfoproliferativos (e.g., esplenomegalia, linfadenopatía u otras citopenias). Linfocitosis monoclonal de células B puede progresar a leucemia linfocítica crónica.
• Linfocitosis policlonal congénita de células B: raro trastorno congénito de los niños que se presenta en la infancia con linfocitosis significativa y esplenomegalia debido a la expansión de células B policlonales. La linfocitosis puede volverse indistinguible de la leucemia linfocítica crónica más adelante en la vida.
• Linfocitosis policlonal persistente de células B: síndrome raro caracterizado por expansión policlonal de células B, esplenomegalia y/o linfadenopatía. Este trastorno generalmente se diagnostica en mujeres jóvenes y de mediana edad que fuman cigarrillos. La patogenia es desconocida.
• Leucemia de linfocitos grandes granulares: linfocitosis atípica relativamente rara caracterizada por linfocitos grandes con núcleos ligeramente excéntricos y abundante citoplasma azul pálido que contiene muchos gránulos azurofílicos. Fenotípicamente, estos son linfocitos clonales. Estos pacientes suelen presentarse en la mediana edad con esplenomegalia y manifestaciones autoinmunes. Si bien puede haber una linfocitosis absoluta en la leucemia de linfocitos grandes granulares, con frecuencia hay una neutropenia y/o un recuento normal de linfocitos totales con un porcentaje aumentado de células T citotóxicas.
• Timoma maligno: tumor maligno de la glándula del timo. El timoma maligno afecta típicamente a adultos de mediana edad y puede estar asociado con síndromes autoinmunitarios paraneoplásicos. La causa de la linfocitosis no está clara, pero la morfología parece normal. Esta afección está asociada con la linfocitosis policlonal de células T y se resuelve luego de un tratamiento exitoso del tumor.