Leucemia Linfoblástica Aguda

Descripción General

Definición

La leucemia/linfoma linfoblástico agudo son neoplasias malignas hematológicas caracterizadas por la proliferación patológica de células precursoras linfoides (principalmente los linajes de células B y T)
en la médula ósea, con el desplazamiento posterior de otros precursores de células sanguíneas.

Clasificación

Sistema de la World Health Organization (WHO) 2016 (reemplaza la clasificación franco-estadounidense-británica):

• Leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B subclasificados según las características moleculares y citogenéticas:
  • Leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B con anomalías genéticas recurrentes:
    • t(12;21)(p13.2;q22.1): lesión genética más común en la leucemia/linfoma linfoblástico agudo infantil
    • t(9;22); gen de fusión BCR-ABL1 (cromosoma Filadelfia)
    • t(v;11q23); KMT2A reorganizado
    • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
    • Hiperdiploidía (> 50 cromosomas)
    • Hipodiploidía (< 46 cromosomas)
    • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH
    • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
  • Leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B no especificado de otra manera
• Leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• Cáncer infantil más común:
  • Alrededor del 85% de los casos se manifiestan en la infancia.
  • En los niños, es 5 veces más común que la leucemia mieloide aguda.
• Afecta a más niños que niñas
• Pico de incidencia:
  • 2–5 años de edad
  • De nuevo a > 65 años de edad
• En los Estados Unidos: incidencia de 3,4 casos en niños por cada 100 000 habitantes
• Peor pronóstico en adultos

Etiología

• Factores de riesgo:
  • Radiación ionizante
  • Exposición química (benceno, quimioterapia previa)
  • El virus de la leucemia de células T humanas I (HTLV-I, por sus siglas en inglés), endémico en Japón y el Caribe, conduce a la leucemia/linfoma de células T en adultos.
• Mayor riesgo en las siguientes afecciones con anomalías genéticas:
  • Síndrome de Down
  • Síndrome de Bloom
  • Ataxia-telangiectasia
  • Neurofibromatosis

Mnemotecnia

• Para recordar la diferenciación entre leucemia linfoblástica aguda y leucemia crónica, “remember your ABC” (en inglés), son:
  • A – Acute (agudo)
  • B – Blasts predominate (predominan los blastos)
  • C – Common in Children (común en niños)
  • D – Drastic course (evolución drástica)
  • E – Elderly (ancianos) (2do pico de incidencia)
  • F – Few mature WBCs cause Fevers (leucopenia causa fiebre)
• Para la crónica, es lo contrario:
  • Predominan las células maduras
  • Se presenta en adultos de mediana edad y mayores
  • Evolución menos debilitante
  • Leucocitosis y menos casos de fiebre/infecciones

Fisiopatología

Hematopoyesis

La hematopoyesis comienza con una célula madre hematopoyética, que se incita a dividirse y diferenciarse con estímulos químicos apropiados (factores de crecimiento hematopoyéticos).

• Las células madre linfoides dan lugar a los linfocitos:
  • Células T
  • Células B
  • Células asesinas naturales
• Las células madre mieloides finalmente se diferencian en plaquetas, eritrocitos, granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) y monocitos:
  • Interleuquina-3 estimula la diferenciación de células madre hematopoyéticas multipotenciales en células progenitoras mieloides.
  • Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos → diferenciación de progenitores mieloides a granulocitos (neutrófilos) y monocitos
  • Interleuquina-5 → diferenciación a eosinófilos
  • Trombopoyetina → diferenciación a trombocitos (plaquetas)
  • Eritropoyetina → diferenciación a eritrocitos

Patogénesis

• Los cambios genéticos afectan la expresión y función de los factores de transcripción en la maduración de las células madre.
• Los cambios incluyen:
  • Mutaciones genéticas que afectan a PAX5, ETV6
  • Variantes polimórficas de ARID5B, CDKN2A e IKZF1
• Las células progenitoras hematopoyéticas no se diferencian en células funcionales, lo que conduce a una maduración defectuosa de los precursores de linfocitos:
  • Linaje B: 85%
  • Linaje T: 10%–15%
  • Linaje asesinas naturales: < 1%
• En las leucemias agudas, las células anormales proliferan, pero no se diferencian en células sanguíneas maduras:
  • Las células leucémicas ocupan el espacio de la médula ósea, suprimiendo la hematopoyesis normal → leucopenia, trombocitopenia y anemia
  • Los blastos disfuncionales e inmaduros eventualmente ingresan al torrente sanguíneo, infiltrándose en otros órganos.

Presentación Clínica

Características clínicas generales

• Alrededor del 6% de los pacientes son asintomáticos.
• La hepatomegalia y esplenomegalia (hallazgos más comunes en la presentación) pueden manifestarse como:
  • Dolor abdominal
  • Distensión abdominal
  • Anorexia
  • Pérdida de peso
• Linfadenopatía (no dolorosa, firme, gomosa)
• Fiebre
• Dolor de huesos:
  • Asociado con infiltración de la médula ósea
  • Los niños pueden presentar cojera o dificultad para soportar peso.
• Anomalías hematológicas:
  • Anemia:
    • Palidez
    • Taquicardia, fatiga
  • Trombocitopenia:
    • Equimosis
    • Petequias
  • El recuento leucocitario puede ser normal, elevado o disminuido, pero muestra una función anormal y se presenta como:
    • Infecciones frecuentes o recurrentes
    • Fiebre
• Menos frecuente:
  • Cefalea por diseminación meníngea (< 5%)
  • Agrandamiento testicular unilateral indoloro (< 1%)
  • Masa mediastínica (asociada con leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T):
    • Puede causar el síndrome de la vena cava superior
    • Puede conducir a dificultad respiratoria (por compresión)

Leucemia linfoblástica aguda vs. leucemia mieloide aguda

Diagnóstico

Hallazgos diagnósticos

• Hemograma con diferencial:
  • Anemia, trombocitopenia
  • Recuento leucocitario variable
• Frotis periférico: linfoblastos
  • Escaso citoplasma basófilo (normalmente carecen de gránulos)
  • Núcleos prominentes
  • Nucléolos discretos/indistintos
  • Cromatina condensada
• Examen de la médula ósea:
  • Hipercelularidad
  • Linfoblastos densamente empaquetados
• Citoquímica:
  • Tinción acidó peryódico de Schiff: a menudo positiva (algunas células tienen gránulos acidó peryódico de Schiff positivos)
  • Mieloperoxidasa: negativa
  • Desoxinucleotidil transferasa terminal: positiva
• Inmunofenotipicación (mediante citometría de flujo):
  • Caracteriza antígenos o marcadores en células tumorales:
    • Leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B: la mayoría son positivos para CD10, CD19, CD20, CD24, CD22 citoplasmático y CD-79a.
    • Leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T: positivo para CD3 (se ven CD2–8); negativos para antígenos de células B
  • Ayuda en la clasificación y determinación del tratamiento y pronóstico
• Análisis genético:
  • Identifica mutaciones
  • Importante en el pronóstico

Estudios adicionales

• Química sanguínea: puede sugerir síndrome de lisis tumoral u otras complicaciones metabólicas
• Perfil de coagulación
• Punción lumbar:
  • Para evaluar la afectación leucémica del SNC
  • Todos los niños deben ser evaluados antes de la terapia, ya que la participación del SNC afecta el tratamiento.
• Imagenología:
  • Tomografía computarizada (TC) de tórax: evaluación de leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T (asociado a masa mediastínica)
  • Ecocardiograma o exploración cardiaca: evaluación previa al tratamiento de la función cardiaca (ya que puede verse afectada negativamente por la quimioterapia)

Leucemia linfoblástica aguda vs. leucemia mieloide aguda

Tratamiento

Tratamiento

La quimioterapia, que puede durar de 2–3 años, es muy eficaz en pacientes jóvenes.

• Terapia de inducción:
  • La quimioterapia inicial se administra para:
    • Erradicar las células tumorales (hasta < 5% de blastos)
    • Lograr una hematopoyesis normal
  • Régimen:
    • Vincristina, corticoides, asparaginasa
    • Con/sin antraciclina (doxorrubicina o daunorrubicina)
  • Los inhibidores de la tirosina cinasa se utilizan en casos de translocación t(9;22) (cromosoma Filadelfia).
  • Los efectos secundarios (debido a la toxicidad del medicamento o la rápida erradicación de las células tumorales) incluyen:
    • Síndrome de lisis tumoral
    • Sangrado o trombosis
    • Infección
    • Reacción alérgica/anafilaxia
    • Neuropatía (por vincristina)
    • Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal (por corticosteroides)
• Profilaxis del SNC:
  • Recomendada en todos los niños
  • Comienza en la fase de inducción y se administra durante todo el período de tratamiento
  • Los protocolos incluyen:
    • Quimioterapia intratecal
    • Con/sin radioterapia del SNC (asociada con deterioro cognitivo, disminución del volumen de la sustancia blanca, tumores cerebrales secundarios)
• Consolidación:
  • Ciclos adicionales de quimioterapia para eliminar las células tumorales restantes
  • Objetivo:
    • Evitar el rebrote
    • Disminuir la carga tumoral
    • Reducir los riesgos de las células leucémicas resistentes a los medicamentos
  • Comienza después de lograr la remisión completa
  • Los regímenes incluyen:
    • Citarabina
    • Metotrexato
    • Antraciclinas (e.g., daunorrubicina)
    • Agentes alquilantes (e.g., ciclofosfamida)
    • Epipodofilotoxinas (e.g., etopósido)
• Tratamiento de mantenimiento:
  • Tratamiento menos intensivo durante 1–2 años
  • Régimen:
    • 6-mercaptopurina oral diaria (6-MP)
    • Metotrexato semanal
    • Vincristina periódica, prednisona, terapia intratecal
• Trasplante alogénico de células madre para la leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo, como:
  • Pacientes con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo
  • Pacientes con mala respuesta inicial a la terapia de inducción

Terapia de soporte y monitoreo

• Durante el tratamiento:
  • Monitorear la respuesta de la médula ósea.
  • Monitorear los efectos secundarios de la quimioterapia, que pueden incluir:
    • Supresión de la médula ósea
    • Estomatitis (úlceras en la boca)
    • Diarrea
  • Mejorar los síntomas y prevenir infecciones:
    • Transfusiones de eritrocitos y plaquetas para la anemia y la trombocitopenia
    • Factor estimulante de colonias de granulocitos para la neutropenia
    • Solo vacunas inactivas durante la quimioterapia
    • Profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis carinii
    • Profilaxis del herpes simple con aciclovir
  • Si hay fiebre, especialmente acompañada de neutropenia, se administran antibióticos de amplio espectro.
  • Modificación dietética (ajustar para pacientes con mucositis, dieta neutropénica)
• Monitorización de recaída:
  • Tasa de recaída: 10%–15% en niños
  • Síntomas similares a los observados en la presentación inicial
  • Áreas de recaída:
    • Médula ósea
    • SNC
    • Testículos

Pronóstico

• Niños (< 15 años); tasa de curación > 85%
• El pronóstico disminuye con el aumento de la edad: tasa de curación de 30%–40% en adultos (≥ 40 años)
• Un mejor pronóstico se asocia con:
  • Edad < 30 años
  • Mujer
  • Recuento leucocitario < 30 000/µL
  • Sin citogenética adversa
  • Translocación entre los cromosomas 12 y 21
  • Hiperdiploidía (células leucémicas con > 46 cromosomas)
  • Remisión completa en 4 semanas
• Un peor pronóstico se asocia con:
  • Edad > 60 años
  • Hombres
  • Recuento leucocitario elevado (> 100 000/µL)
  • Citogenética adversa con translocaciones t(9;22) o cromosoma Filadelfia
  • Hipodiploidía (células leucémicas con < 46 cromosomas)

Leucemia linfoblástica aguda vs. leucemia mieloide aguda

Diagnóstico Diferencial

• Leucemia mieloide aguda: una neoplasia hematológica con transformación maligna y proliferación descontrolada de precursores mieloides. La leucemia mieloide aguda se observa predominantemente en los ancianos y se caracteriza por la acumulación de mieloblastos. La presentación clínica que consiste en fatiga, palidez, hemorragia, fiebre e infección está relacionada con anemia, trombocitopenia y falta de leucocitos funcionales. Los efectos de masa de la infiltración maligna (en hueso, hígado y bazo) son menos frecuentes (que la leucemia linfocítica aguda). El frotis de sangre periférica y la biopsia de médula ósea muestran mieloblastos y la presencia de bastones de Auer. El tratamiento consiste principalmente en quimioterapia. El pronóstico varía según la edad de aparición y el tipo de leucemia.
• Leucemia mieloide crónica: una proliferación maligna de la línea celular granulocítica con una diferenciación bastante normal. La anomalía genética subyacente es el cromosoma Filadelfia, un cromosoma 22 abreviado que resulta de la translocación recíproca (9;22)(q34;q11). Los pacientes tienen síntomas constitucionales, dolor esternal y esplenomegalia. Después de las pruebas de laboratorio se revela un recuento elevado de leucocitos y un mayor número de células inmaduras en un frotis periférico. En el 10% de las crisis blásticas, hay un aumento de linfoblastos como en la leucemia/linfoma linfoblástico agudo. El cromosoma Filadelfia se demuestra en las células mieloides en la leucemia mieloide crónica.
• Leucemia linfocítica crónica: una neoplasia maligna hematológica caracterizada por la producción excesiva de linfocitos B monoclonales en la sangre periférica. Cuando la afectación es principalmente ganglionar, la afección se denomina linfoma linfocítico pequeño. La leucemia linfocítica crónica generalmente se presenta en ancianos y tiene una edad promedio de 70 años. El diagnóstico generalmente se realiza cuando se observa linfocitosis anormal en los hallazgos de laboratorio. También se pueden observar citopenias. Los linfocitos parecen maduros, pero son funcionalmente incompetentes; por lo tanto, las infecciones recurrentes son posibles.
• Linfocitosis: las enfermedades infecciosas (mononucleosis infecciosa, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), tuberculosis) y otras afecciones no infecciosas (enfermedades autoinmunes, hipersensibilidad) pueden dar lugar a linfocitos aberrantes. Los niveles elevados de linfocitos pueden persistir durante semanas o meses. Una afección subyacente suele revelarse mediante los antecedentes, el examen físico y los estudios de laboratorio.