Lesión Hepática Inducida por Medicamentos

Descripción General

Epidemiología

• Incidencia de lesión hepática inducida por medicamentos: 10–15 por 10 000 a 100 000 personas expuestas a medicamentos recetados
• 10% de todos los casos de hepatitis aguda
• La causa más común de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos
• Razón más común para retirar un medicamento del mercado

Etiología

• Medicamentos recetados:
  • Acetaminofén: etiología más común de lesión hepática inducida por medicamentos en los Estados Unidos
  • Amoxicilina-clavulánico: etiología más común a nivel mundial
• Los medicamentos a base de hierbas y los suplementos dietéticos también están asociados con lesión hepática inducida por medicamentos.
• Factores de riesgo:
  • Mujeres > hombres
  • Adultos > niños
  • Abuso de alcohol
  • Desnutrición
  • Enfermedad hepática preexistente
  • Genética (alteraciones en enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos)
  • Uso concomitante de otras drogas
  • Edad (e.g., lesión hepática inducida por medicamentos de isoniazida aumenta con la edad)

Metabolismo de los medicamentos

El hígado maneja el metabolismo de los medicamentos/toxinas, lo que hace que el hígado sea susceptible a lesiones. Los propios medicamentos se someten a procesos para ser inactivados y volverse solubles en agua (para una excreción renal o biliar adecuada).

Reacción de fase I:

• Mediado por el citocromo P450
• El medicamentos sufre oxidación o hidroxilación.
• No todos los medicamentos pasan por la fase I.
• La hepatotoxicidad relacionada con medicamentos puede ocurrir debido a los metabolitos de fase I (e.g., el metabolito del paracetamol, N-acetil-P-benzoquinona-imina, causa lesión hepática inducida por medicamentos).

Reacción de fase II:

• Implica glucuronidación o sulfatación o inactivación por glutatión
• El proceso aumenta aún más la solubilidad del medicamento, formando sustancias no tóxicas que se excretan fácilmente.

Reacción de fase III:

• Transporte del producto a través de las membranas canaliculares
• Los transportadores facilitan la excreción del producto farmacológico en la bilis.

Fisiopatología

Mecanismos de toxicidad de los medicamentos

Hepatotoxinas intrínsecas/directas:

• Daño hepatocelular dosis-dependiente
• Períodos de latencia cortos entre la exposición y la lesión hepática inducida por medicamentos
• El efecto del medicamento/hepatotoxina es reproducible y predecible.
• Producen hepatitis tóxica (e.g., venenos) o se convierten en un metabolito tóxico en el hígado (e.g., paracetamol)
• Ejemplos:
  • Tetracloruro de carbono
  • Paracetamol
  • Tetraciclina
  • Hongo Amanita phalloides

Reacciones idiosincrásicas:

• No es dosis-dependiente (impredecible)
• Períodos de latencia variables (hasta 3 meses después de iniciar la medicación)
• La lesión hepática inducida por medicamentos no se observó en ensayos preclínicos en la mayoría de los casos.
• Las reacciones a menudo no son reproducibles y, por lo general, son específicas de la especie.
• Mecanismos:
  • Inmunomediado (reacciones de hipersensibilidad)
  • No inmunomediado (relacionado con factores/genética del huésped)
• Ejemplos:
  • Isoniazida
  • Fenitoína
  • Amoxicilina-clavulánico
  • Ácido valproico
  • Terapia antirretroviral

Fisiopatología de la lesión hepática inducida por medicamentos

Pueden producirse superposiciones de mecanismos potenciales de medicamentos a medida que se producen cambios hepatocelulares y colestásicos mixtos.

Probables mecanismos por los cuales los medicamentos causan lesión a las células hepáticas:

• El medicamento altera la homeostasis del calcio: las fibrillas de actina se desmontan → ampollas en la membrana celular → lisis celular
• Activación de la respuesta inmune:
  • La enzima citocromo P450 se une al medicamento y produce aductos no funcionales.
  • Los aductos alcanzan la superficie celular → las células T citolíticas y las citoquinas atacan los aductos como objetivos
• Activación por los medicamentos de las vías apoptóticas:
  • Estimulación de los receptores de muerte (receptor del factor de necrosis tumoral o Fas)
  • Resultando en muerte celular programada
• Alteración mitocondrial:
  • ↓ Niveles de trifosfato de adenosina (ATP); ↑ lactato y especies reactivas de oxígeno; peroxidación lipídica → lesión celular
  • Metabolismo fallido de los ácidos grasos libres → acumulación de triglicéridos (esteatosis)

Probables mecanismos por los cuales los medicamentos afectan la vía de excreción biliar:

• Filamentos de actina dañados junto al canalículo:
  • Las proteínas de transporte en la membrana canalicular se ven afectadas, impidiendo el flujo de bilis.
  • Pérdida de procesos vellosos y bombas canaliculares alteradas → ↓ excreción de bilis
• Daño del conducto biliar:
  • Los metabolitos tóxicos (excretados en la bilis) dañan el epitelio de los conductos biliares → colestasis
  • La colestasis prolongada conduce a la desaparición del síndrome del conducto biliar.

Presentación Clínica

Síntomas

• Puede ser asintomático
• Cuando es sintomático, puede presentarse con dolor en el cuadrante superior derecho, ictericia, náuseas/vómitos.
• Puede tener prurito (en colestasis)
• En casos graves: se producen cambios en el estado mental debido a la encefalopatía hepática.

Signos

Insuficiencia hepática aguda:

• Comienzo rápido (<3 meses de duración)
• Hepatomegalia y sensibilidad cuadrante superior derecho
• Desorientación/confusión, ictericia
• Anomalías de las pruebas de función hepática:
  • Alanina transaminasa/aminotransferasa (ALT)
  • Aspartato transaminasa/aminotransferasa (AST)
  • Fosfatasa alcalina
  • Bilirrubinas
• Alteración de la coagulación (protrombina/proporción internacional normalizada o TP/INR (índice internacional normalizado, por sus siglas en inglés) > 1,5)
• Puede tener ↑ recuento de leucocitos

Lesión hepática crónica :

La lesión hepática crónica se define como una duración > 3 meses, por lo que se asemeja a una enfermedad hepática crónica o cirrosis:

• Telangiectasias
• Ascitis
• Eritema palmar
• Anormalidades de las pruebas de función hepática

Diagnóstico

Hallazgos clínicos

• Antecedentes:
  • Ingesta de medicamentos específicos previa al inicio de la lesión hepática
  • Descartada cualquier enfermedad hepática subyacente
  • El cese del medicamento ofensor conduce a la mejora de la lesión hepática.
  • El uso repetido causa anomalías hepáticas (no se recomienda y no debe intentarse una nueva provocación).
• Los hallazgos del examen físico son sugestivos de enfermedad hepática.

Pruebas de laboratorio

Pruebas de función hepática:

• Lesión hepatocelular/hepatitis:
  • Elevación de AST/ALT desproporcionada a la elevación de fosfatasa alcalina
  • Puede tener bilirrubina elevada
  • Puede tener TP/INR y albúmina anormales
• Lesión colestásica:
  • Elevación de fosfatasa alcalina desproporcionada con respecto a la elevación de ALT/AST
  • Puede tener bilirrubina elevada
  • Puede tener TP/INR y albúmina anormales
• Lesión mixta: combinación de los hallazgos anteriores, pero relación ALT/AST:fosfatasa alcalina < 5
• Ley de Hy:
  • Presencia de ictericia (bilirrubina sérica > 2x normal) con ↑ ALT/AST sérica (> 3x normal)
  • Indicativo de peor pronóstico (mortalidad > 10%)

Niveles de medicamentos:

• Obtenidos si la historia es sugestiva y la prueba está disponible
• Pueden correlacionarse con el grado de hepatotoxicidad (paracetamol)

Biopsia hepatica

• No se requiere para el diagnóstico, pero se realiza si el diagnóstico o la gravedad son inciertos
• Puede ayudar a descartar otras causas de daño hepático
• La histología muestra cambios/patrones morfológicos que pueden correlacionarse con los medicamentos sospechosos.

Patrones histológicos de lesión:

• Lesión hepatocelular aguda/hepatitis (observada en el 90% de las lesiones hepáticas inducidas por medicamentos):
  • Necrosis hepatocelular, apoptosis, degeneración
  • Las áreas afectadas pueden ser irregulares, con hepatocitos aislados.
  • Si la lesión es extensa, se observa necrosis masiva (visto en lesión hepática aguda).
• Lesión hepatocelular crónica:
  • Se asemeja a los cambios en la enfermedad hepática crónica.
  • Fibrosis periportal y pericelular
• Lesión colestática aguda:
  • Colestasis pura: obstrucción/acumulación de bilis con lesión hepatocelular mínima
  • Hepatitis colestásica: colestasis, inflamación portal con lesión hepatocelular
• Colestasis crónica:
  • Inflamación portal crónica
  • Degeneración o pérdida del conducto biliar (síndrome del conducto biliar desaparecido)
• Esteatosis y esteatohepatitis:
  • Por disrupción mitocondrial: ↑ triglicéridos
  • Lesión hepática aguda inducida por medicamentos (microvesicular); lesión hepática crónica inducida por medicamentos (macrovesicular)
• Granulomas:
  • Granulomas no necrotizantes
  • A menudo en las áreas periportal y portal.
• Lesiones vasculares:
  • Síndrome de obstrucción sinusoidal (oclusión de vénulas hepáticas terminales y sinusoides)
  • Síndrome de Budd-Chiari (trombosis inducida por medicamentos)
• Otros: fosfolipidosis, peliosis hepática

Tratamiento

Recomendaciones generales

• Tratamiento principal: cese del medicamento causante
• Laboratorios en serie hasta que las pruebas de función hepática vuelvan a la normalidad
• Vigilancia de complicaciones:
  • Hipoglucemia
  • Monitorear el nivel de conciencia
  • Prevenir el sangrado gastrointestinal con un inhibidor de la bomba de protones
  • Infección
  • Fallo multiorgánico

Terapia específica

Tratamientos específicos para lesiones hepáticas inducidas por medicamentos específicos:

• N-acetilcisteína para la toxicidad por paracetamol
• L-carnitina para casos de sobredosis de ácido valproico (asociado con hiperamonemia, letargo y disfunción hepática)
• Terapia sintomática: secuestrante de ácidos biliares para aliviar el prurito
• Trasplante hepático por insuficiencia hepática fulminante

Hepatotoxicidad Inducida por Paracetamol

Paracetamol

• La causa más común de lesión hepática aguda
• ALT/AST > 1 000 U/L seguido de ictericia y encefalopatía
• Dosis tóxica (ingesta única):
  • Potencialmente tóxico: >7,5 g en adultos sanos, >150 mg/kg en niños
  • Probablemente tóxico: >250 mg/kg o 12 g durante un período de 24 horas
  • En alcohólicos/usuarios de anticonvulsivantes: menor dosis tóxica
• Metabolismo normal:
  • Metabolizado por el sistema hepático del citocromo P450
  • Metabolito: N-acetil-P-benzoquinona-imina es tóxico, pero las dosis apropiadas de paracetamol producen pequeñas cantidades.
  • N-acetil-P-benzoquinona-imina normalmente se metaboliza por glutatión → compuestos no tóxicos de cisteína y mercaptato → excreción renal

Patogenia y presentación clínica

Patogénesis:

• ↑ Dosis de paracetamol → metabolitos excesivos agotan los niveles de glutatión y saturan las vías de eliminación.
• ↑ Cantidades de N-acetil-P-benzoquinona-imina se unen con macromoléculas hepáticas → producen aductos entre proteínas y N-acetil-P-benzoquinona-imina (proceso irreversible) → ↑ riesgo de estrés oxidativo → necrosis hepatocelular

Presentación clínica:

• Etapa I (1as 24 horas):
  • Náuseas y vómitos, malestar general; puede ser asintomático
  • Los estudios de laboratorio suelen ser normales.
• Etapa II (24–72 horas):
  • La necrosis hepática en curso da como resultado ↑ ALT/AST a las 36 horas
  • Ocurre dolor cuadrante superior derecho y hepatomegalia.
• Etapa III (72–96 horas):
  • Las anomalías de la función hepática alcanzan su punto máximo.
  • Toxicidad grave: ALT/AST > 10 000 UI/L, TP/INR prolongado, acidosis láctica, bilirrubina > 4 mg/dL
  • Posiblemente complicado con lesión hepática aguda, insuficiencia renal, pancreatitis
  • La muerte puede ocurrir en caso de falla multiorgánica.
• Etapa IV (> 5 días):
  • Resolución o progresión a falla multiorgánica
  • Los síntomas y los valores de laboratorio tardan semanas en volver a la normalidad.

Diagnóstico y tratamiento

Diagnóstico:

• Los niveles de paracetamol se correlacionan con la gravedad de la lesión hepática.
• Panel metabólico completo, pruebas de coagulación
• Otras pruebas para complicaciones: hemograma completo, electrocardiograma

Tratamiento inicial:

• Asegurar las vías respiratorias, la respiración y la circulación.
• Descontaminación gastrointestinal: carbón activado para todos los adultos que se presenten dentro de las 4 horas posteriores a la ingestión (más beneficioso si la ingestión es < 2 horas antes)

Tratamiento:

• Nomograma de Rumack-Matthew:
  • Utilizado para la ingestión única aguda de paracetamol
  • Ilustra los niveles hepatotóxicos de paracetamol 4 horas después de la ingestión (es probable que haya ocurrido absorción)
  • Guía el uso del antídoto (N-acetilcisteína) según el nivel de paracetamol y las horas desde la ingestión
  • No se puede usar para la ingestión que ocurrió >24 horas antes de la presentación, dosis elevadas repetidas o sobredosis intravenosa.
• N-acetilcisteína:
  • Antídoto
  • Repone el glutatión y posteriormente disminuye la producción de N-acetil-P-benzoquinona-imina
  • Más efectivo dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión, pero sería parcialmente efectivo hasta 36 horas después de la ingesta de paracetamol
• Indicaciones para N-acetilcisteína:
  • Niveles de paracetamol por encima de la línea de tratamiento en el nomograma
  • Momento poco claro de la ingestión y concentración sérica del medicamento > 10 µg/ml
  • Evidencia de hepatotoxicidad
  • La dosis única sospechosa de > 7,5 g o 150 mg/kg y el resultado del nivel del medicamento no estarán disponibles durante al menos 8 horas.

Diagnóstico Diferencial

• Enfermedad del hígado graso no alcohólico: enfermedad hepática con hallazgos de esteatohepatitis, que se presenta con resultados de laboratorio (elevación de ALT/AST) y presentación clínica similar. Los antecedentes característicos (sin ingesta sospechosa de drogas), el examen físico (índice de masa corporal elevado) y la naturaleza crónica de la enfermedad ayudan a diferenciar la enfermedad del hígado graso no alcohólico de la hepatitis inducida por medicamentos.
• Hepatitis viral: infección por un virus que causa una reacción inflamatoria aguda en el hígado. Se presenta con ictericia, fiebre y hepatomegalia, pero ALT/AST suelen ser > 1 000 en casos de hepatitis viral. Se puede establecer una mayor diferenciación mediante la detección de antígenos y anticuerpos virales en el suero. El tratamiento se basa en la etiología. Para ciertos tipos de hepatitis, la prevención se logra mediante la vacunación.
• Hepatitis autoinmune: una falla hepática aguda que se presenta con fatiga, ictericia, hepatomegalia y sensibilidad en el cuadrante superior derecho. La hepatitis inducida por medicamentos debe descartarse mediante la anamnesis y una evaluación de laboratorio. La presencia del anticuerpo anti-músculo liso es un fuerte indicador de hepatitis autoinmune. El tratamiento es con inmunosupresores como los esteroides.
• Enfermedad hepática alcohólica: insuficiencia hepática asociada con el abuso crónico de alcohol. La enfermedad hepática alcohólica se presenta con resultados de laboratorio (elevación de ALT/AST) y presentación clínica similar. Se observa esteatohepatitis. Los antecedentes característicos (abuso de alcohol) y la naturaleza crónica de la enfermedad suelen distinguir la esteatosis hepática alcohólica de la hepatitis inducida por medicamentos. El tratamiento es la suspensión del alcohol.