Lesión Celular y Muerte

Descripción General

Definiciones

• Homeostasis:
  • Estado de equilibrio
  • La célula tiene una función óptima, satisfaciendo las demandas fisiológicas.
• Adaptación celular: cambios reversibles en las estructuras o funciones celulares en respuesta a cambios en el entorno celular

Lesión celular

• Las células no pueden adaptarse, o la respuesta adaptativa máxima a estímulos fisiológicos o patológicos es excedida.
• Ocurre por estímulos dañinos, pérdida de nutrientes esenciales o mutaciones
• Factores que afectan la lesión celular:
  • Naturaleza, duración y gravedad de la lesión
  • Tipo y adaptabilidad de la célula
  • Mecanismos de lesión simultáneos estimulados por el agente etiológico
• Tipos de lesión celular:
  • Lesión reversible
  • Lesión irreversible (conduce a la muerte celular)
• Mecanismos de lesión celular (pueden ocurrir al mismo tiempo):
  • Daño mitocondrial
  • Homeostasis anormal del calcio
  • Daño del ADN
  • Daño de la membrana
  • Estrés del retículo endoplásmico
  • Estrés oxidativo

Muerte celular

• Estado en el que la célula deja de realizar funciones
• Parte de la embriogénesis, del desarrollo de órganos y el mantenimiento de la homeostasis, donde se eliminan las células dañadas e innecesarias
• Efecto de lesión irreversible, cuando la célula no puede superar los daños
• Vías:
  • Apoptosis
  • Necrosis

Etiología y Tipos de Lesión Celular

Estímulos nocivos

• Agentes físicos:
  • Trauma mecánico
  • Cambios de temperatura y presión atmosférica
  • Radiación
  • Descarga eléctrica
• Agentes químicos y medicamentos:
  • Productos químicos que causan alteraciones electrolíticas (e.g., glucosa)
  • Venenos (e.g., cianuro, arsénico)
  • Contaminantes ambientales
  • Riesgos industriales (e.g., asbesto)
  • Medicamentos (efectos tóxicos)
• Deprivación de oxígeno:
  • Isquemia
  • Descompensación cardiorrespiratoria
  • ↓ Capacidad de transporte de oxígeno de la sangre (anemia)
• Infecciones: virus, bacterias, parásitos, otros agentes biológicos
• Reacciones inmunológicas:
  • Reacciones inmunes a agentes externos
  • Enfermedades autoinmunes
• Anormalidades genéticas:
  • Malformaciones congénitas
  • Proteína de función deficiente por defectos enzimáticos
  • Proteínas mal plegadas
• Deficiencias y excesos nutricionales:
  • Deficiencias nutricionales (deficiencia de vitaminas)
  • Exceso nutricional (obesidad, aumento de lípidos)

Tipos de lesión celular

• Lesión celular reversible:
  • Efecto de daño leve o transitorio
  • La eliminación de los estímulos patológicos o la restauración del suministro crítico lleva a que las células regresen a la estabilidad.
  • Características:
    • Inflamación celular debido a la entrada de agua (manifestación más temprana de la lesión celular)
    • Cambio hidrópico o degeneración vacuolar: pequeñas vacuolas claras dentro del citoplasma (del retículo endoplásmico distendido)
    • Alteraciones de la membrana plasmática (ampollas, embotamiento, pérdida de microvellosidades)
    • Inflamación mitocondrial y aparición de densidades amorfas
    • ↑ Figuras de mielina en el citosol (fosfolípidos de membranas dañadas)
    • Cambios en el núcleo (los elementos granulares y fibrilares se disgregan)
    • Cambio graso por acumulación de vacuolas lipídicas (en órganos involucrados en el metabolismo lipídico)
• Lesión irreversible:
  • «Punto de no retorno»: la célula no se puede restaurar → muerte celular
  • El estímulo dañino es severo y/o persistente.
  • Características:
    • Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial (pérdida de fosforilación oxidativa y producción de adenosín trifosfato (ATP))
    • Daño significativo a la función de la membrana

Lesión Celular por Daño Mitocondrial

Mitocondria

• Sitio principal de síntesis de adenosín trifosfato o ATP
• ATP:
  • Energía requerida en procesos sintéticos y degradantes
  • Fuentes:
    • Por fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina
    • De la vía glucolítica (anaeróbica)
• Sujeta a los estímulos más dañinos

Consecuencias del daño mitocondrial

• Depleción de adenosín trifosfato (ATP): se forma el poro de transición de permeabilidad mitocondrial → pérdida de potencial de membrana y fosforilación oxidativa → ATP reducido
• La depleción de ATP conduce a:
  • Inflamación celular: la bomba de sodio (Na⁺, K⁺-ATPasa) de la membrana plasmática falla → el sodio ingresa a la célula → acumulación de agua
  • Actividad enzimática citosólica reducida: ↑ glucogenólisis y glucólisis para compensar la pérdida de ATP → glucógeno disminuido → ↑ ácido láctico y fosfatos inorgánicos → ↓ pH intracelular → enzimas deterioradas
  • Síntesis de proteínas reducida: desprendimiento de ribosomas
• Fosforilación oxidativa alterada: se crean especies reactivas del oxígeno (radicales libres), causando daño a lípidos/proteínas/ácidos nucleicos.
• Apoptosis/muerte celular: la fuga de proteínas apoptóticas (e.g., citocromo c) da como resultado daños en los orgánulos

Lesión Celular por Homeostasis Anormal del Calcio

Homeostasis del calcio

• Calcio intracelular (Ca²⁺): normalmente bajo (secuestrado en la mitocondria y el retículo endoplásmico)
• Estímulos dañinos comunes:
  • Privación de oxígeno/isquemia
  • Toxinas

Consecuencias de la alteración de la homeostasis del calcio

• Liberación de Ca²⁺ de las reservas intracelulares y ↑ ingreso de Ca²⁺ a través de la membrana plasmática
• ↑ Calcio → apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial → disminución de ATP
• El aumento de Ca²⁺ activa las enzimas que producen lesión celular:
  • Fosfolipasas → daño de la membrana
  • Proteasas → degradación de proteínas de membrana y del citoesqueleto
  • Endonucleasas → fragmentación de ADN y cromatina
  • ATPasas → depleción del ATP

Lesión Celular por Daño del ADN y la Membrana

Daño del ADN

• Estímulos dañinos comunes:
  • Radiación
  • Medicamentos quimioterápicos
  • Especies reactivas del oxígeno
• Puede ser parte del envejecimiento

Consecuencias del ADN dañado

• Activa la vía p53: detiene el ciclo celular en la fase G1, activando los mecanismos de reparación
• La apoptosis ocurre:
  • Si las reparaciones no pueden corregir el daño
  • Para proteger el tejido involucrado (la célula muere en lugar de persistir con un ADN anormal, el cual tiene potencial de transformación maligna)

Daño de la membrana

• Membrana normal: compuesta por lípidos, siendo los fosfolípidos la forma más abundante
• Estímulos dañinos comunes:
  • Infección bacteriana (toxinas)
  • Proteínas virales
  • Lisis mediada por complemento
  • Agentes físicos/químicos
  • Isquemia
• Otros mecanismos se superponen y causan daño a la membrana:
  • Radicales libres de oxígeno → peroxidación lipídica → pérdida de fosfolípidos
  • Daño mitocondrial → ATP reducido → síntesis de fosfolípidos disminuida
  • Fosfolipasas dependientes de calcio → degradación de fosfolípidos → pérdida de membrana
  • Proteasas dependientes de calcio → daño del filamento citoesquelético → aumento del edema y ruptura celular

Consecuencias del daño de la membrana

• ↑ Permeabilidad de la membrana plasmática → afluencia de fluidos y iones + pérdida del equilibrio osmótico celular
• Lesión de las membranas lisosomales → las enzimas lisosomales alteran los orgánulos citoplasmáticos

Lesión Celular por Estrés del Retículo Endoplásmico

Retículo endoplásmico

• Sitio de síntesis y plegamiento de proteínas, síntesis de lípidos y almacenamiento de calcio libre
• Chaperonas: controlan el plegamiento de proteínas
• Proteínas mal plegadas: generalmente procesadas para proteólisis
• Respuesta de proteína desplegada:
  • Vías de transducción de señales que detectan proteínas mal plegadas
  • ↑ Chaperonas, ↓ traducción de proteínas y ↑ degradación de proteínas mal plegadas
• Estímulos nocivos:
  • Anomalías/mutaciones genéticas
  • Isquemia/hipoxia
  • Infecciones virales

Consecuencias del Estrés del Retículo Endoplásmico

• Estrés del retículo endoplásmico: la demanda de plegamiento de proteínas excede la capacidad de plegamiento de proteínas.
• Se acumulan proteínas no reparadas → apoptosis
• Enfermedades y sus proteínas mal plegadas asociadas:
  • Fibrosis quística: regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
  • Deficiencia de α1-antitripsina: α1-antitripsina
  • Enfermedad de Alzheimer: péptido Aβ
  • Hipercolesterolemia familiar: receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés)
  • Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob: prion

Lesión Celular por Estrés Oxidativo

Radicales libres

• Especies moleculares con un solo electrón desapareado en la órbita exterior
• Altamente reactivos: atacan moléculas adyacentes (proteínas, carbohidratos, ácidos nucleicos)
• Especies reactivas del oxígeno: un radical libre derivado del oxígeno
• Principales radicales libres:
  • Anión superóxido (O₂^–)
  • Peróxido de hidrógeno (H₂O₂)
  • Radical hidroxilo (^•OH): especie reactiva de oxígeno más reactiva
  • Peroxinitrito (ONOO⁻)
• Estímulos nocivos:
  • Lesión por isquemia-reperfusión
  • Lesión química y por radiación
  • Envejecimiento
  • Fagocitosis de microbios

Estrés oxidativo

• Acumulación de especies reactivas de oxígeno → estrés oxidativo:
  • Por una mayor producción de radicales libres
  • Por disminución de la eliminación de especies reactivas de oxígeno
• Los siguientes generan radicales libres:
  • Reacciones de reducción-oxidación:
    • El O₂ se reduce con la transferencia de electrones a H₂ para formar moléculas de agua.
    • Intermediarios parcialmente reducidos → radicales libres
  • Exposición a radiaciones ionizantes y rayos ultravioleta
  • Los neutrófilos polimorfonucleares producen radicales libres durante la respuesta inflamatoria.
  • Metabolismo de sustancias químicas exógenas (e.g., tetracloruro de carbono)
  • Reacciones con metales de transición (e.g., hierro o cobre)
  • Reacción del óxido nítrico (con superóxido) en los macrófagos, produciendo peroxinitrito (ONOO⁻), un radical libre

Consecuencias del estrés oxidativo

• Daño de la membrana por peroxidación lipídica:
  • Las especies reactivas del oxígeno atacan los ácidos grasos insaturados de la membrana.
  • Se producen hidroperóxidos lipídicos → ↓ función de las membranas
• Daño o fragmentación del ADN
• Modificación oxidativa de proteínas: ↑ entrecruzamiento de proteínas conduce a ↑ degradación y ↓ actividad

Antioxidantes

• Defensa contra los radicales libres (eliminadores de especies reactivas de oxígeno)
• Eliminan inmediatamente las especies reactivas de oxígeno producidas durante la respiración mitocondrial y la generación de energía
• Puede haber una cantidad baja de radicales libres, pero no pueden inducir daño.
• Mecanismo no enzimático:
  • Vitaminas A, C, E
  • Glutatión
  • Ferritina
  • Transferrina
  • Ceruloplasmina
• Mecanismo enzimático:
  • Glutatión peroxidasa: cataliza la descomposición de radicales hidroxilo
  • Superóxido dismutasa: convierte el superóxido en peróxido de hidrógeno (H₂O₂)
  • Catalasa: descompone H₂O₂

Muerte Celular por Apoptosis

Muerte celular programada (apoptosis)

• Enzimas activadas degradan el ADN y proteínas en células que están destinadas a morir
• Características:
  • ↓ Tamaño celular, citoplasma eosinofílico
  • Condensación de la cromatina (la cromatina se agrega periféricamente)
  • Ampollas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos
  • Fagocitosis de células apoptóticas por macrófagos

Apoptosis en diferentes condiciones

• Condiciones fisiológicas:
  • Desarrollo fetal:
    • Las células mueren después de que se ha cumplido su propósito.
    • Eliminación de células supernumerarias durante el desarrollo
  • Involución de tejidos con abstinencia hormonal:
    • Desprendimiento de endometrio en el ciclo menstrual
    • Regresión de la mama lactante (suspensión de la lactancia)
  • Eliminación de linfocitos autorreactivos (pueden causar una enfermedad autoinmune)
  • Eliminación de neutrófilos en una respuesta inflamatoria
  • Control de la proliferación celular, manteniendo un número constante de poblaciones celulares (linfocitos inmaduros en la médula ósea)
• Condiciones patológicas:
  • Daño del ADN: la apoptosis previene la supervivencia de células con mutaciones en el ADN (efecto protector).
  • Eliminación de proteínas plegadas incorrectamente
  • Obstrucción ductal (e.g., riñón, glándula parótida): la atrofia se produce por apoptosis.
  • Infecciones (particularmente enfermedades virales): los linfocitos T citotóxicos inducen la apoptosis para eliminar las células infectadas.

Mecanismos de apoptosis

Caspasas:

• Proteasas de ácido aspártico y cisteína
• Existen en forma inactiva, por lo que requieren activación por escisión enzimática
• Caspasas activas: un marcador de células que están experimentando apoptosis
• Fases de la apoptosis:
  • Iniciación: activación de caspasas → cascada de otras caspasas
    • Vía intrínseca
    • Vía extrínseca
  • Ejecución: caspasas terminales → fragmentación celular

Vía intrínseca (iniciación):

• Vía mitocondrial
• En células viables, los factores de crecimiento y las señales de supervivencia reducen la fuga mitocondrial del citocromo c al producir proteínas antiapoptóticas (miembros principales):
  • BCL2
  • BCL-XL
  • MCL-1
• En células dañadas, la pérdida de señales de supervivencia, daño del ADN, plegamiento incorrecto de proteínas:
  • Permiten la fuga del citocromo c de las mitocondrias mediante la producción de proteínas proapoptóticas (miembros principales):
    • BAX
    • BAK
  • Activan iniciadores de apoptosis (solo proteínas BH3): BAD, BIM, BID, Puma, Noxa
• Eventos:
  • Aumento de la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial → liberación de citocromo c en el citoplasma
  • El citocromo c inicia la apoptosis.
  • En el citoplasma, el citocromo c se une al factor activador de apoptosis-1 (APAF-1, según sus siglas en inglés), formando una estructura, apoptosoma.
  • El apoptosoma conduce a la autoescisión y activación de la caspasa-9, la caspasa iniciadora.
  • Caspasa-9 activada → cascada de caspasas de ejecución

Vía extrínseca (iniciación):

• Vía iniciada por el receptor de muerte
• Los receptores de muerte de la membrana plasmática inician esta vía.
• Receptores de muerte:
  • Miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF, según sus siglas en inglés) con un dominio de muerte citoplásmico (envía las señales apoptóticas)
  • Receptores de muerte más conocidos:
    • Receptor TNF tipo 1 (TNFR1, según sus siglas en inglés)
    • Fas (CD95)
• Eventos:
  • FasL (ligando Fas en linfocitos T y linfocitos T citotóxicos) se une a Fas → se envía una señal de apoptosis a la célula.
  • 3 o más moléculas Fas se combinan para formar la proteína, dominio de muerte asociado a Fas (FADD, según sus siglas en inglés).
  • FADD se une a la pro-caspasa-8.
  • Se activa la caspasa-8 (o caspasa-10) → estimula las caspasas de ejecución

Fase de ejecución:

• Ambas vías convergen en la fase de ejecución.
• Eventos:
  • Comienza con la activación secuencial de caspasas de ejecución.
  • Se escinde el inhibidor de desoxirribonucleasa (ADNasa) → ADNasa activa → proteólisis y fragmentación nuclear
  • Las proteínas del citoesqueleto se descomponen.
  • Fragmentos celulares → se forman ampollas citoplasmáticas → se convierten en cuerpos apoptóticos
  • Los cuerpos apoptóticos son devorados por los fagocitos.
• Eferocitosis:
  • Fagocitosis de células apoptóticas
  • Aclaramiento rápido con producción reducida de citocinas proinflamatorias → reacciones inflamatorias limitadas incluso con apoptosis sustancial

Correlacion clinica

• Genes supresores de tumores:
  • Previenen la proliferación celular descontrolada y conducen a las células hacia la apoptosis.
  • Inactivación → neoplasia maligna
• Linfoma folicular:
  • Asociado con translocaciones cromosómicas que involucran el gen BCL2
  • Tiene sobreexpresión de BCL2
  • Aumento de los mecanismos antiapoptóticos → expansión de células malignas

Muerte Celular por Necrosis

Proceso de necrosis

• Muerte celular incontrolada tras una lesión irreversible:
  • La membrana celular se rompe; las enzimas lisosomales entran y digieren la célula.
  • El contenido celular se libera y circula hacia el espacio extracelular.
  • Los contenidos circulantes provocan una reacción inflamatoria y reclutan leucocitos al sitio de necrosis.
• Correlación clínica (las pruebas de lesión específica de tejidos representan el contenido intracelular circulante):
  • Troponina: de las células de músculo cardíaco dañadas
  • Fosfatasa alcalina: del epitelio del conducto biliar
  • Transaminasas: de hepatocitos

Cambios celulares

• Cambios citoplasmáticos:
  • Citoplasma eosinofílico: debido a proteínas citoplasmáticas desnaturalizadas (que se une al tinte de eosina)
  • Citoplasma vacuolado: las enzimas digieren los orgánulos, dejando una apariencia «apolillada».
  • Figuras de mielina: precipitados grandes de fosfolípidos en espiral (de la membrana dañada), que se fagocitan o degradan a ácidos grasos
• Cambios nucleares (1 de 3 patrones):
  • Cariólisis: basofilia reducida debido a la pérdida de ADN (efecto de la ADNasa)
  • Picnosis: contracción nuclear y aumento de la basofilia (condensación de la cromatina en una densa masa basófila)
  • Cariorrexis: fragmentación del núcleo

Patrones de necrosis

Necrosis coagulativa :

• Los contornos de las células y la arquitectura de los tejidos se mantienen durante varios días
• La lesión también desnaturaliza las enzimas, por lo que se bloquea la proteólisis inicial.
• Finalmente, las enzimas leucocitarias descomponen las células muertas.
• A menudo en isquemia o lesión hipóxica
• Infarto: área localizada de necrosis coagulativa
• Se observa en infarto de miocardio y renal

Necrosis licuefactiva:

• Necrosis colicuativa
• El tejido es digerido y se disuelve en un líquido viscoso.
• Se observa en infecciones bacterianas y fúngicas que estimulan los leucocitos y la liberación de enzimas hidrolíticas
• Pus: material necrótico amarillo y cremoso
• Mecanismo de necrosis predeterminado, utilizado por células hipóxicas del sistema nervioso central
• Necrosis coagulativa y licuefactiva: no son mutuamente excluyentes
• Los miocitos cardíacos dañados sufren necrosis coagulativa; a medida que los leucocitos se establecen y se liberan enzimas, se produce una necrosis licuefactiva.

Necrosis caseosa:

• Caseosa: «similar al queso»
• Células fragmentadas y detritos celulares rodeados por un borde inflamatorio: granuloma
• Se observa en tuberculosis y algunas infecciones fúngicas
• El ácido micólico de la pared celular micobacteriana induce la formación de granulomas.

Necrosis grasa:

• Cambio en el tejido adiposo debido a un traumatismo o liberación enzimática
• Liberación de lipasas pancreáticas en el parénquima pancreático y el peritoneo → destrucción de adipocitos
• Los ácidos grasos liberados se combinan con el calcio, produciendo áreas de color blanco tiza (saponificación de la grasa).
• Se observa en pancreatitis aguda, necrosis adiposa de la mama

Necrosis fibrinoide:

• Cambio microscópico
• Depósito de complejos inmunes en las paredes de los vasos
• Fibrinoide: fibrina combinada con inmunocomplejos depositados en las paredes de los vasos (homogéneamente rosada en tinciones de hematoxilina y eosina)

Necrosis gangrenosa:

• No es un patrón de necrosis; descripción clínica utilizada cuando una extremidad se vuelve necrótica debido a isquemia
• Indica necrosis coagulativa de múltiples capas de tejido (gangrena seca)
• Con una infección bacteriana superpuesta, se produce necrosis por licuefacción debido a enzimas de bacterias y leucocitos (gangrena húmeda).

Calcificación distrófica:

• Células necróticas: eliminadas por digestión enzimática y fagocitosis
• Las células necróticas reabsorbidas de manera inadecuada se convierten en un centro de depósito de calcio y minerales.

Otros Mecanismos Celulares

Necroptosis

• Necrosis programada
• Muerte celular independiente de caspasas
• Similar a la necrosis en morfología, con muerte celular de tipo apoptótico
• Correlación clínica:
  • Fisiológico: lámina epifisaria de mamíferos
  • Patológico: esteatohepatitis, enfermedad de Parkinson

Piroptosis

• Apoptosis acompañada de citocina IL-1 (interleucina-1: citocina inductora de fiebre)
• La vía de la apoptosis libera mediadores inflamatorios.
• Correlación clínica: muerte de células infectadas por microbios

Ferroptosis

• Vía de muerte celular dependiente del hierro, caracterizada por peroxidación lipídica
• Da como resultado la pérdida de la permeabilidad de la membrana (ruptura de la membrana mitocondrial)
• Ocurre con un exceso de hierro o especies reactivas de oxígeno, que las defensas dependientes del glutatión no pueden manejar
• Correlación clínica: cáncer, enfermedades neurodegenerativas y accidente cerebrovascular

Autofagia

• “Auto”: uno mismo; «fagia»: comer → la célula come su propio contenido
• Mecanismo de supervivencia, como en células atróficas en estados de privación nutricional
• Desencadena la muerte celular, si no puede afrontar el estrés
• Mecanismo:
  • Nucleación y formación de un fagóforo, una membrana de aislamiento derivada del retículo endoplásmico, mitocondrias o membrana plasmática
  • Los organelos son secuestrados por el fagóforo y se forma una vesícula, el autofagosoma.
  • El autofagosoma maduro se fusiona con un lisosoma (autofagolisosoma), lo que da como resultado la degradación de su contenido.
• Correlación clínica:
  • Cáncer
  • Trastornos neurodegenerativos (e.g., enfermedad de Alzheimer)
  • Enfermedad infecciosa
  • Enfermedad inflamatoria intestinal