Leishmania/Leishmaniasis

Características Generales

Leishmania spp.

• Estructura:
  • Unicelular, con cuerpo delgado y flagelo polar (dependiendo de la forma)
  • Especies morfológicamente similares, con características moleculares diferentes
• 2 formas:
  • Promastigote: organismo flagelado extracelular dentro del flebótomo
  • Amastigote: organismo ovoide intracelular obligatorio no flagelado en el huésped humano o animal
• Enfermedades asociadas:
  • Leishmaniasis cutánea, también llamada:
    • Llaga oriental
    • Úlcera del Chiclero
    • Hervor de Bagdad
  • Leishmaniasis mucocutánea o mucosa (también llamada espundia)
  • Leishmaniasis visceral (también llamada kala-azar o «fiebre negra»)

Especies clínicamente relevantes

• Leishmania donovani (L. donovani), L. infantum (leishmaniasis visceral)
• L. tropica, L. major (leishmaniasis cutánea del Viejo Mundo)
• L. mexicana (leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo)
• L. braziliensis, L. panamensis y L. peruviana (leishmaniasis mucocutánea)

Epidemiología

• Prevalencia mundial: 4,8 millones
• 20–30 000 muertes al año
• Zonas geográficas afectadas:
  • Leishmaniasis del Viejo Mundo:
    • Especies que se encuentran en África, Asia y Europa
    • Asociadas a una enfermedad cutánea o visceral
  • Leishmaniasis del Nuevo Mundo:
    • Especies que se encuentran en el continente americano (sobre todo en América Central y del Sur)
    • Asociadas a enfermedades cutáneas, mucocutáneas y viscerales

Patogénesis

Reservorios y transmisión

• Reservorios: mamíferos (e.g., perros, roedores y zorros)
• Transmisión:
  • Picadura por un flebótomo infectado (vector):
    • Antroponótica (de humanos infectados a humanos sanos)
    • Zoonótica (del reservorio animal infectado a los humanos sanos)
  • La transmisión de persona a persona también puede producirse a través de agujas infectadas compartidas.

Fisiopatología

En el flebótomo:

• Los flebótomos nocturnos adquieren amastigotes de un huésped zoonótico.
• En el intestino, los amastigotes se convierten en promastigotes flagelados y se replican.
• Los promastigotes eventualmente migran a la probóscide.
• Cuando el flebótomo pica a un humano, los promastigotes se inyectan en la piel.

En los humanos:

• Promastigotes:
  • Son fagocitados por los macrófagos
  • Pierden los flagelos y forman amastigotes
• Los amastigotes se multiplican dentro del fagolisosoma, que se ve en los frotis como una forma distintiva: cuerpos de Leishman-Donovan.
• Evasión y supervivencia facilitada por:
  • Lipofosfoglicano de superficie (↓ fijación del complemento, ↑ inactivación del complemento)
  • Fosfatasa ácida de membrana: ↓ explosión oxidativa de los macrófagos y enzimas lisosomales
  • Supresión de los linfocitos T colaboradores CD4+
• La multiplicación de los amastigotes conduce a la ruptura celular:
  • Diseminación de los organismos a otras células
  • Permitiendo que el organismo sea posiblemente ingerido mientras se alimenta el flebótomo

Proceso patológico

• Depende de la patogenicidad de la especie y de la respuesta inmunitaria del huésped
• Leishmaniasis cutánea localizada:
  • Las especies provocan una respuesta inmunitaria celular adecuada (linfocitos T CD4+) que conduce a la liberación de óxido nítrico tóxico por parte de los macrófagos, reduciendo los parásitos.
  • La enfermedad conduce a una eventual curación espontánea con la desaparición de las lesiones.
• Leishmaniasis mucocutánea o mucosa:
  • Secuencia cutánea similar a la de la leishmaniasis cutánea, pero seguida de lesiones secundarias después de semanas o meses
  • Se observa destrucción tisular, especialmente en las estructuras nasofaríngeas
• Leishmaniasis visceral:
  • Otras cepas no consiguen provocar una respuesta inmunitaria celular, lo que da lugar a una infección diseminada.
  • Diseminación desde el torrente sanguíneo hacia las células reticuloendoteliales: hígado, bazo, médula ósea y ganglios linfáticos

Presentación Clínica

Leishmaniasis cutánea

• Cepas causantes:
  • L. tropica
  • L. mexicana
  • L. major
• Periodo de incubación: de semanas a meses
• Espectro de la enfermedad cutánea:
  • Leishmaniasis cutánea localizada:
    • El tipo más común
    • Una o varias pápulas rosadas e indoloras en el lugar de la picadura
    • Afecta a las zonas expuestas
    • Las lesiones se agrandan y se ulceran centralmente, se cubren con una escara hiperqueratósica o con material fibrinoso blanco.
    • Puede tener lesiones satelitales
    • A menudo se curan dejando una cicatriz despigmentada después de varios meses
  • Leishmaniasis recidivante:
    • Asociado a L. tropica
    • Las pápulas se desarrollan alrededor de la cicatriz de una lesión primaria previamente curada.
    • Pueden aparecer tras un traumatismo en la misma lesión curada muchos años después
  • Leishmaniasis cutánea difusa:
    • Se desarrolla una lesión localizada, pero no hay ulceración
    • Los amastigotes se extienden a otras zonas de la piel, dando lugar a nódulos o placas.
    • Afectan la cara y las superficies extensoras de las extremidades, incluso a todo el cuerpo
    • Los pacientes en riesgo tienen un defecto en la respuesta inmune celular (la biopsia muestra una mínima reacción linfocítica).

Leishmaniasis mucocutánea

• Cepas causantes:
  • L. braziliensis
  • L. panamensis
  • L. peruviana
• Periodo de incubación: semanas
• Signos y síntomas:
  • Las lesiones pueden ser únicas o múltiples.
  • Lesiones dolorosas destructivas de la mucosa que afectan a los tejidos de la mucosa nasofaríngea y palatina (ocasionalmente, al periné).
  • Pueden destruir completamente el tabique nasal
  • Se presentan con secreciones mucosas, deformidades y dolor

Leishmaniasis visceral

• Cepas causantes:
  • L. donovani
  • L. infantum
• Periodo de incubación: 2–6 meses (pero puede llegar hasta los 24 meses)
• Signos y síntomas:
  • La diseminación se produce desde la lesión inicial hacia las células reticuloendoteliales, incluyendo el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos y la médula ósea.
  • Síntomas sistémicos:
    • Fiebre y escalofríos
    • Anorexia
    • Pérdida de peso
  • Hiperpigmentación de la piel
  • Linfadenopatía
  • Malestar abdominal (secundario a la hepatoesplenomegalia)
  • Palidez (secundaria a la anemia producida por el secuestro esplénico o la supresión de la médula ósea)
  • Erupción petequial y hemorragia (por trombocitopenia y/o pancitopenia por la disfunción de la médula ósea)
  • En la enfermedad avanzada: ascitis y edema (por hipoalbuminemia)
  • Leishmaniasis dérmica post-Kala-Azar:
    • En la India, Sudán y otros países del este de África, algunos desarrollan lesiones cutáneas durante la leishmaniasis visceral o después del tratamiento de la misma.
    • Se presenta con máculas hipopigmentadas, pápulas o nódulos; con posible infiltración de la piel y la mucosa oral

Diagnóstico

Herramientas generales para el diagnóstico

• Se basa principalmente en los antecedentes (incluidos los viajes) y los hallazgos clínicos
• Muestras:
  • Leishmaniasis cutánea: aspirado, raspado o biopsia de la lesión cutánea
  • Leishmaniasis mucocutánea: biopsia de la mucosa, raspado dental
  • Leishmaniasis visceral: aspirados de médula ósea, hígado, ganglios linfáticos o bazo
• Pruebas:
  • Examen histopatológico de la muestra:
    • Uso de tinciones de Giemsa, Leishman o Wright
    • Visualización de amastigotes o cuerpos de Leishman-Donovan (organismos redondos con núcleo, citoplasma y cinetoplasto en forma de varilla)
  • Cultivo de los tejidos aspirados (resultados en 1–3 semanas)
  • Pruebas moleculares (requiere de laboratorios especializados): reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés)
  • Prueba cutánea (prueba cutánea de Montenegro):
    • Inyección de promastigotes muertos; induración ≥ 5 mm es positiva
    • Uso en la leishmaniasis cutánea (excepto en la presentación difusa)
    • Prueba positiva: infección presente o pasada (resuelta)
    • Negativo en pacientes inmunosuprimidos, leishmaniasis visceral activa (se vuelve positivo después del tratamiento)
    • No disponible en Estados Unidos

Pruebas adicionales para la leishmaniasis visceral

• Serología o detección de anticuerpos:
  • Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés)
  • Prueba de inmunofluorescencia indirecta
• Pruebas inmunocromatográficas rápidas:
  • Detectan anticuerpos contra el antígeno recombinante rK39 (39 aminoácidos en la región de la quinesina de L. infantum)
  • Utilizado en la práctica (resultados en 15 minutos)
  • Sangre o suero por punción dactilar
  • Positivo durante años, por lo que no se utiliza para detectar recaídas o curación
• Hemograma: ↓ leucocitos, hemoglobina, plaquetas
• Pruebas de función hepática anormales

Tratamiento

Leishmaniasis cutánea

• La mayoría de las lesiones no complicadas (pequeñas (< 1 cm), lesiones únicas en pacientes inmunocompetentes) se resuelven espontáneamente.
• El tratamiento acelera la curación y disminuye las cicatrices y la sobreinfección.
• Tratamiento local recomendado en:
  • Lesiones persistentes o con diseminación
  • Lesiones en la cara o en las manos
• Opciones de tratamiento local:
  • Crioterapia
  • Terapia local de calor
  • Medicamentos intralesionales antimoniales pentavalentes
  • Paromomicina tópica
• Tratamiento sistémico recomendado en:
  • Leishmaniasis cutánea difusa, leishmaniasis recidivante
  • Lesión grande (≥ 5 cm)
  • Lesiones cutáneas múltiples (> 4)
  • Nódulos subcutáneos
  • Pacientes inmunosuprimidos con leishmaniasis cutánea
  • Terapia local fallida
• Opciones de tratamiento sistémico:
  • Miltefosina
  • Azoles
  • Desoxicolato de anfotericina
  • Anfotericina B liposomal
  • Medicamentos antimoniales pentavalentes (estibogluconato de sodio, antimoniato de meglumina)
  • Pentamidina

Leishmaniasis mucocutánea

• Medicamentos antimoniales pentavalentes (con pentoxifilina)
• Anfotericina B liposomal
• Miltefosina

Leishmaniasis visceral

• Anfotericina B liposomal (preferida en América y Europa)
• Medicamentos antimoniales pentavalentes
• Miltefosina
• Tratar el VIH, si está presente, cuando lo tolere el paciente.
• Pronóstico: tasa de mortalidad 75%–90% sin tratamiento

Prevención

• Reducir la cantidad de flebótomos rociando las zonas de vivienda y de descanso con insecticida.
• Minimizar la exposición a los flebótomos:
  • Reducir el tiempo que pasa al aire libre desde el amanecer hasta el atardecer.
  • Utilizar mosquiteras tratadas con insecticida.
  • Aplicar repelente de insectos en la piel expuesta.

Comparación de los Protozoos Flagelados

Diagnóstico Diferencial

• Histoplasmosis: infección fúngica que puede presentarse con lesiones cutáneas (nódulos, úlceras, placas). La histoplasmosis también se propaga por vía hematógena a los ganglios linfáticos, hígado, bazo y la médula ósea en pacientes inmunocomprometidos. Sin embargo, la enfermedad pulmonar es la manifestación más común. Las pruebas de antígenos en orina y suero y el cultivo con el antecedente de viajes pueden ayudar a diferenciar el agente causal.
• Coccidioidomicosis: infección fúngica que se manifiesta principalmente con síntomas pulmonares. También pueden aparecer nódulos eritematosos dolorosos. El hemograma puede mostrar leucocitosis y eosinofilia. Los antecedentes y las pruebas serológicas orientan el diagnóstico.
• Lepra: una enfermedad causada por Mycobacterium leprae, a menudo se presenta con manifestaciones cutáneas similares que causan cicatrices y deformidades. La lepra afecta a la piel y a los nervios periféricos. Por lo tanto, la lepra suele causar una desfiguración grave con neuropatía, lo que diferencia a la lepra de la leishmaniasis.
• Carcinoma de células escamosas: las ulceraciones centrales pueden confundirse con un gran carcinoma de células escamosas. La biopsia y el antecedente de viajes son útiles para distinguir las lesiones cutáneas.
• Esporotricosis: infección causada por Sporothrix schenckii. La infección linfocutánea es la forma más común y se presenta como una nocardiosis cutánea (inoculación de tierra a través de la piel con lesiones eritematosas y nodulares a lo largo de los canales linfáticos). El cultivo del material aspirado ayuda a distinguir los organismos.
• Paludismo: enfermedad infecciosa transmitida por mosquitos y causada por microorganismos unicelulares del grupo Plasmodium. El paludismo se presenta con fiebre y escalofríos en intervalos, con anemia y esplenomegalia, entre otros hallazgos, que son similares a la leishmaniasis visceral. Los antecedentes y el frotis de sangre periférica (que identifica el parásito infeccioso) ayudan al diagnóstico.