Interferones

Descripción General

Definición

Los interferones son un grupo de proteínas pertenecientes a una clase de moléculas de señalización conocidas como citoquinas y son liberadas por múltiples células durante la respuesta inflamatoria.

Funciones generales

• Proteínas antivirales (denominadas así porque se ha descubierto que interfieren en la replicación de los virus)
• Importantes proteínas inmunorreguladoras que afectan el crecimiento celular, diferenciación, transcripción y traducción de los genes

Tipos de interferones

Interferones de tipo I

• Incluye principalmente el interferón (IFN)-α e IFN-β
• Los más estudiados
• Producidos por casi todas las células, incluyendo:
  • Fibroblastos
  • Leucocitos
  • Células dendríticas plasmocitoides (inducida su producción por la estimulación viral de los receptores de reconocimiento de patrones)
• Funciones:
  • Impiden la replicación viral dentro de las células (formando un estado antiviral tanto en las células infectadas como en las no infectadas)
  • Aumentan la expresión de las moléculas del CMH de clase I en las células infectadas por el virus
  • Poseen respuestas antitumorales
  • Inducen la inhibición de la angiogénesis
  • Regulan la supervivencia celular y la apoptosis

Interferón de tipo II

• También conocido como IFN-γ
• Producido por:
  • Linfocitos T
  • Linfocitos asesinos naturales (NK)
  • Macrófagos
• La IL-12 y la IL-2 desencadenan la liberación de IFN-γ de los linfocitos T.
• Funciones:
  • Regula al alza las moléculas CMH de clase I y II y promueve la diferenciación de los linfocitos T colaboradores «naive» en linfocitos Th1
  • Papel importante en la activación de los macrófagos (↑ fagocitosis, ↑ eliminación de microbios) y en la presentación de antígenos
  • La actividad antiviral no es tan potente como la del IFN de tipo I.

Interferón de tipo III

• Descubierto más recientemente
• También conocido como IFN-ƛ
• Funciones:
  • Inmunidad de mucosas
  • Defensa contra virus intestinales (e.g., rotavirus, norovirus)

Descripción de los tipos de interferones

Efectos de los Interferones

Inducción

• Entre los inductores potentes de los interferones se encuentran:
  • IFN de tipo I:
    • Virus
    • Ácido ribonucleico (ARN) de doble cadena
  • IFN de tipo II:
    • Antígenos, mitógenos
    • Otros interferones
    • Citoquinas (e.g., IL-2)
    • Receptores NK
  • IFN de tipo III: virus
• Cuando es inducido (e.g., entrada de virus en una célula), la célula infectada o un linfocito NK o T produce interferón, enviando señales a otras células.
• El interferón se une a un receptor específico de la superficie celular en la célula no infectada:
  • IFN de tipo I (IFN-ɑ, IFN-β): ambos se unen a los mismos receptores (IFNAR1 e IFNAR2)
  • IFN-ɣ: se une a IFGNR1 e IFNGR2
  • IFN-ƛ: se une a un conjunto de receptores (compartidos con la IL-10, IL-28A, IL-28B e IL-29)

Efectos

• Tras la unión al receptor → JAK, se activan las vías de señalización STAT
• Los genes son instruidos para producir proteínas que inhiben la replicación viral.
  • Ribonucleasa: degrada el ARNm
  • Proteína quinasa: inhibe la síntesis de proteínas (fosforilando el factor de iniciación eucariótico 2 (eIF-2))
  • Oligo(A) sintetasa: La oligo(A) activa la ribonucleasa.
• Cuando el virus intenta infectar la célula, las enzimas realizan sus funciones.
• La célula muere a causa de los efectos (sin producir progenie del virus), restringiendo en última instancia la propagación de la infección.
• Los interferones tienen efectos biológicos superpuestos durante la fase inicial de la infección, lo que conlleva a:
  • Actividad antiviral
  • Actividad antiproliferativa (otros genes también están regulados a la baja)
  • Actividad inmunorreguladora (se activan células inmunológicas como los macrófagos)
• Los interferones también tienen funciones únicas que tienen efectos diferentes (e.g., el IFN-β se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple, mientras que el IFN-γ puede exacerbar la enfermedad).

Interferones y Enfermedades

Interferones como tratamiento

Evasión de los interferones

• Los virus han desarrollado mecanismos para evadir los interferones:
  • Inhibición de la síntesis de interferones
  • Inhibición de los efectos de las proteínas/enzimas antivirales
  • Bloqueo de la señalización de interferones
  • Producción de señuelos para moléculas que inducen señalización de interferones
  • Encapsular el genoma
• Algunos ejemplos son:
  • La hepatitis B y el VIH bloquean la síntesis de interferones.
  • La hepatitis C reduce la producción de genes inducidos por el interferón.

Relevancia Clínica

• Hepatitis viral: infección vírica del hígado que provoca inflamación y daños. El interferón se utiliza como parte del tratamiento de 2 virus de hepatitis primaria: B y C. El tratamiento de la hepatitis aguda suele ser de soporte, mientras que para la infección crónica existen opciones como el interferón y los agentes antivirales orales. El interferón-ɑ inhibe la síntesis de proteínas a través de las proteínas/enzimas antivirales. El medicamento puede provocar síntomas similares a los de la gripe y elevación de las enzimas hepáticas.
• Esclerosis múltiple: enfermedad autoinmune inflamatoria crónica que conduce a la desmielinización del SNC. La presentación clínica de la esclerosis múltiple varía en función de la localización de las lesiones, pero normalmente se observan síntomas neurológicos que afectan la visión, funciones motoras, sensibilidad y función autonómica. El interferón-β es una opción entre los tratamientos modificadores de la enfermedad para la esclerosis múltiple recidivante. Los síntomas gripales y la disfunción hepática son efectos adversos.
• Enfermedad granulomatosa crónica: enfermedad genética caracterizada por infecciones bacterianas y fúngicas graves recurrentes y formación de granulomas. La nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH) defectuosa (responsable del estallido respiratorio) en los neutrófilos y macrófagos conduce a una alteración de la fagocitosis. Las infecciones suelen afectar al pulmón, la piel, los ganglios linfáticos y el hígado. El tratamiento profiláctico incluye el IFN-ɣ. Los efectos secundarios incluyen fiebre y mialgias.
• Leucemia de células peludas: leucemia crónica de linfocitos B, poco frecuente, caracterizada por la acumulación de pequeños linfocitos B maduros que presentan proyecciones en forma de pelo visibles al microscopio. Las células anormales se acumulan en la sangre periférica, médula ósea (causando fibrosis) y bazo. El interferón-ɑ forma parte del régimen de tratamiento, ya que inhibe el crecimiento celular e interfiere en la expresión de oncogenes y antígenos de superficie.