Insuficiencia Ovárica Primaria

Definición y Epidemiología

Definición

La insuficiencia ovárica primaria es el agotamiento o la disfunción de los folículos ováricos que provoca el cese de la ovulación y la menstruación. El trastorno se acompaña de niveles elevados de FSH antes de los 40 años.

Epidemiología

• Incidencia:
  • 1:100 mujeres a los 40 años
  • 1:250 mujeres a los 35 años
• El 90% de los casos son idiopáticos.
• 10–15% de las mujeres tienen un familiar de primer grado afectado.
• Afecciones asociadas:
  • Trastornos autoinmunes:
    • Insuficiencia suprarrenal/enfermedad de Addison
    • Hipotiroidismo
    • Hipoparatiroidismo
    • Artritis reumatoide
    • Lupus eritematoso sistémico
  • Anomalías cromosómicas y genéticas:
    • Síndrome de Turner
    • Mutación del X frágil FMR1
  • Otras afecciones:
    • Miastenia gravis
    • Síndrome del ojo seco

Fisiopatología

Fisiología normal del eje hipotálamo-hipófisis-ovario

Hipotálamo:

• Secreta la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de forma pulsátil
• Afectados por el estrés y la desnutrición (trastornos alimentarios, exceso de ejercicio)

La pituitaria:

• El pulso de GnRH estimula la pituitaria para liberar gonadotropinas:
  • FSH
  • Hormona luteinizante (LH)
• La FSH estimula:
  • Folículos ováricos y sus ovocitos para madurar
  • Desarrollo de los folículos para secretar estrógenos
• La LH estimula:
  • Producción de testosterona (precursora del estrógeno)
  • Ovulación con aumento de LH en la mitad del ciclo
• Las gonadotropinas son inhibidas por los estrógenos.

Ovario:

• Estimulado por la FSH y la LH para producir esteroides sexuales
• El estrógeno estimula:
  • Proliferación endometrial
  • Lubricación vaginal
  • Crecimiento óseo
• Progesterona:
  • Maduración del endometrio
  • Previene la hiperplasia endometrial
  • El cese de la producción de progesterona desencadena una hemorragia por deprivación (menstruación).

Importancia clínica del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-ovario en mujeres jóvenes:

• Fertilidad
• Función sexual
• Prevención de la osteoporosis
• ↓ Riesgo de enfermedad cardiovascular

Fisiopatología de la insuficiencia ovárica primaria

• La insuficiencia ovárica primaria se produce cuando:
  • Número de ovocitos viables restantes ↓ severamente
  • Otras disfunciones ováricas → falta de ovulación regular
• ↓ Ovulación → ↓ fertilidad
• ↓ Estrógeno y progesterona ováricos:
  • No hay estimulación endometrial → no hay menstruación
  • Síntomas de la menopausia:
    • Síntomas vasomotores: sofocos, sudores nocturnos
    • Alteraciones del sueño
    • Sequedad vaginal y dispareunia
    • Alteraciones del estado de ánimo
  • ↓ Estrógeno → ↓ inhibición de la hipófisis → ↑ FSH

Etiología

La insuficiencia ovárica primaria puede estar causada por anomalías cromosómicas y genéticas, por un proceso autoinmune o por toxinas ováricas. Sin embargo, en la gran mayoría de los casos, nunca se identifica una causa clara.

Causas genéticas y cromosómicas

• Síndrome de Turner:
  • Falta del 2do cromosoma X (cariotipo 45,X), importante para el desarrollo gonadal
  • Atresia ovocitaria acelerada por células germinales anormales
  • Presentación variable debido al mosaicismo
• Mutaciones del gen FMR1:
  • Gen que causa el síndrome del cromosoma X frágil
  • Premutaciones: 55–200 repeticiones CGG
  • Se desconoce el mecanismo de la insuficiencia ovárica primaria asociada.
• Otros trastornos genéticos:
  • Disgenesia gonadal 46,XX
  • Translocaciones o deleciones que afectan al cromosoma X
  • Mutaciones del receptor de FSH o LH (e.g., síndrome de Savage)
  • Galactosemia

Causas autoinmunes

• Ooforitis autoinmune:
  • Infiltración linfocítica de las células de la teca → inflamación → disfunción folicular
  • Los folículos primordiales no se ven afectados.
  • Casi siempre se asocia con anticuerpos suprarrenales → insuficiencia suprarrenal
• Insuficiencia autoinmune poliglandular (tipos I y II): síndromes asociados a autoanticuerpos contra múltiples órganos endocrinos y otros.

Toxinas ováricas

• Quimioterapia
• Irradiación
• Toxinas ambientales

Presentación Clínica

Las molestias primarias que se presentan suelen ser oligomenorrea o amenorrea (ya sea primaria o secundaria). Siempre hay que excluir primero el embarazo, incluso en las pacientes que niegan haber tenido relaciones sexuales.

• Anomalías del ciclo menstrual:
  • Amenorrea primaria: La paciente nunca ha tenido un ciclo menstrual.
  • Amenorrea secundaria:
    • Sin menstruación por 3 meses con antecedente de previos ciclos regulares
    • Sin menstruación por 6 meses con antecedente de previos ciclos irregulares
    • Sin menstruación por 3 de las típicas duraciones de ciclo de la paciente
  • Oligomenorrea: ↓ frecuencia de menstruación (ciclos > 35 días)
• Signos y síntomas de la deficiencia de estrógenos:
  • Síntomas vasomotores:
    • Sofocos
    • Sudores nocturnos
  • Trastornos del sueño
  • Sequedad vaginal (atrofia) → relaciones sexuales dolorosas (dispareunia)
  • Alteraciones del estado de ánimo (especialmente irritabilidad)
• Infertilidad
• Síntomas de afecciones asociadas:
  • Signos del síndrome de Turner:
    • Baja estatura
    • Pectus excavatum con pezones muy espaciados
    • Línea de cabello posterior baja
  • Signos y síntomas de la enfermedad tiroidea:
    • Agrandamiento de la tiroides
    • Cambios en los hábitos intestinales (estreñimiento/diarrea)
  • Signos de insuficiencia suprarrenal:
    • Hipotensión
    • Vitiligo
    • Pérdida de vello púbico y axilar

Diagnóstico

Criterios de diagnóstico (requiere los 3)

• < 40 años de edad
• Oligomenorrea o amenorrea durante al menos 4 meses
• ↑ FSH
  • Requiere 2 niveles ↑ en > 1 mes de diferencia
  • Debe realizarse el día 3 del ciclo si se está menstruando

Evaluación inicial de laboratorio y de imagenología

• Niveles hormonales:
  • ↑ FSH
  • ↓ Estradiol
  • ↓ Hormona antimülleriana: prueba de reserva ovárica
• Excluir otras causas de irregularidad menstrual:
  • Prueba de embarazo
  • Hormona estimulante de la tiroides
  • Prolactina
• Ultrasonido pélvico:
  • Evaluar el número de folículos presentes.
  • Buscar signos que puedan sugerir otras causas de anomalías menstruales (e.g., ovarios de apariencia poliquística, anomalías de Müller).

Pruebas de seguimiento una vez diagnosticada la insuficiencia ovárica primaria

• Cariotipo: buscar el síndrome de Turner
• Tamizaje de mutación de FMR1
• Anticuerpos anti-suprarrenales (anticuerpos 21-hidroxilasa): búsqueda de insuficiencia suprarrenal.
• Densitometría ósea: evaluar la densidad ósea basal.

Tratamiento y Complicaciones

Terapia de reemplazo hormonal

La terapia de reemplazo hormonal es necesaria para prevenir la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares. Los regímenes deben incluir tanto estrógenos como progestágenos.

• Reemplazo hormonal fisiológico que imita el ciclo natural:
  • Estradiol:
    • Dado continuamente
    • Transdérmica menor riesgo que la oral
  • Progestinas:
    • Administrado cíclicamente (e.g., 2 semanas sí, 2 semanas no)
    • Progesterona micronizada (fisiológica)
    • Acetato de medroxiprogesterona (sintético)
• Si la paciente desea anticoncepción: anticonceptivos orales combinadas (ACO)

Otros problemas del tratamiento y de posibles complicaciones

• Apoyo en la fertilidad (si se desea)
• Asesoramiento/apoyo emocional
• Detectar y tratar las complicaciones:
  • Insuficiencia suprarrenal
  • Hipotiroidismo autoinmune
  • Osteoporosis
  • Enfermedades cardiovasculares

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de ovario poliquístico (SOP): síndrome de anovulación crónica que se presenta con ciclos menstruales irregulares e infrecuentes y signos de hiperandrogenismo. Se asocia al síndrome metabólico, especialmente a la resistencia a la insulina. Los pacientes suelen ser obesos. Los pacientes suelen tener niveles elevados de LH y andrógenos con una FSH normal. El ultrasonido puede mostrar ovarios de apariencia poliquística. El tratamiento suele consistir en la prescripción de ACO y el tratamiento de los problemas de fertilidad.
• Amenorrea hipotalámica funcional: afección de hipogonadismo hipotalámico resultante de la inhibición de todo el eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Suele estar causada por el estrés o la desnutrición (e.g., trastornos alimentarios, exceso de ejercicio). Los casos pueden presentarse de forma similar a la insuficiencia ovárica primaria, aunque en la amenorrea hipotalámica funcional, la FSH es baja, mientras que en la insuficiencia ovárica primaria es elevada. El tratamiento implica el tratamiento del problema subyacente, generalmente con psicoterapia y/o mejora de los hábitos de nutrición y ejercicio.
• Cáncer de ovario: puede causar una alteración de la función ovárica normal, provocando amenorrea. Los tumores del estroma del cordón sexual pueden segregar estrógenos o andrógenos, alterando la ovulación. El diagnóstico se realiza con un ultrasonido pélvico; el tratamiento inicial suele ser quirúrgico. La reanudación de la ovulación puede ser posible tras el tratamiento si quedan folículos viables.
• Insuficiencia suprarrenal/Enfermedad de Addison: pérdida de la función suprarrenal, lo que provoca una disminución de la producción de mineralocorticoides, glucocorticoides y esteroides sexuales, especialmente andrógenos. Los pacientes suelen presentarse en estado de shock debido a la pérdida de sal y a la hipotensión. La amenorrea se produce en aproximadamente el 25% de las mujeres; estas mujeres pueden carecer de vello púbico y axilar debido a la baja producción de andrógenos suprarrenales. El tratamiento es complejo, pero implica el uso de esteroides y el tratamiento de fluidos y electrolitos.
• Hipotiroidismo: deficiencia de la hormona tiroidea. El hipotiroidismo puede provocar oligomenorrea o amenorrea y puede afectar negativamente a la fertilidad. Estos efectos se deben probablemente a las similitudes estructurales entre la hormona estimulante de la tiroides, la FSH y la LH, así como a las disminuciones asociadas de la globulina fijadora de hormonas sexuales. Otros síntomas son el adelgazamiento del cabello, la piel seca, las uñas quebradizas, el edema periorbital, el estreñimiento y la fatiga. La hormona estimulante de la tiroides aumenta debido al bajo nivel de tiroxina. El tratamiento es con levotiroxina.
• Hiperprolactinemia: afección en la que los niveles elevados de prolactina inhiben el pulso de la GnRH, que entonces disminuye la FSH, suprimiendo el desarrollo folicular. Además de las anomalías menstruales, las pacientes pueden presentar secreción del pezón o galactorrea. Las causas más comunes son los medicamentos que aumentan la prolactina y los adenomas hipofisarios. El tratamiento de estos adenomas es con agonistas de la dopamina, que disminuyen la prolactina.