Inmunosupresores

Descripción General

Definición

Los inmunosupresores son una clase de medicamentos que disminuyen la actividad del sistema inmunológico en condiciones como enfermedades autoinmunes, trasplante de órganos y tumores malignos.

Sistema inmune

• El sistema inmunitario proporciona defensa (inmunidad) contra patógenos invasores, discriminando lo propio de lo ajeno para proteger al huésped.
• 2 líneas de defensa (que se superponen):
  • Inmunidad innata (que no es específica), que incluye:
    • Fagocitos
    • Citocinas (e.g., interleucinas)
  • Inmunidad adaptativa (basada en el reconocimiento de antígenos específicos), que incluye:
    • Células T (células colaboradoras, citolíticas y reguladoras (supresoras))
    • Células B (producen anticuerpos)
• Estos componentes son diana para los diferentes agentes de inmunosupresión.

Clasificación

Los inmunosupresores se pueden clasificar en varias categorías de medicamentos con diferentes objetivos en el sistema inmunitario y diversos mecanismos de acción:

• Agentes biologicos
• Inhibidores de la calcineurina
• Corticoesteroides
• Inhibidores de mTOR
• Agentes citotóxicos y otros agentes inmunomoduladores

Agentes Biológicos

Definición

Los agentes biológicos se derivan de organismos vivos (e.g., seres humanos, animales o microorganismos) y están diseñados para suprimir componentes o vías específicas del sistema inmunitario.

Nomenclatura

Los nombres de los medicamentos se basan en su estructura:

• «-cept»: receptor fusionado y la parte Fc de la IgG1 humana
• «-mab»: un anticuerpo monoclonal (mAb, por sus siglas en inglés)
• «-ximab»: mAb quimérico
• «-zumab»: mAb humanizado
• «-umab»: mAb completamente humano

Medicamentos

• Inhibidores de células B:
  • Belimumab
  • Ocrelizumab
  • Rituximab
• Inhibidores de interleucina:
  • Inhibición de IL-1:
    • Anakinra
    • Canakinumab
    • Rilonacept
  • Inhibición de IL-6:
    • Sarilumab
    • Tocilizumab
  • Inhibición de IL-17:
    • Ixekizumab
    • Secukinumab
  • Bloqueo de IL-12/23:
    • Guselkumab
    • Ustekinumab
• Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF):
  • Adalimumab
  • Certolizumab
  • Etanercept
  • Golimumab
  • Infliximab
• Inhibición de células T:
  • Abatacept

Inhibidores de células B

• La inhibición de la actividad de las células B reduce la inflamación y disminuye la respuesta inmunitaria mediante la realización de:
  • ↓ Producción de anticuerpos
  • ↓ Presentación de antígenos por células B a células T
  • ↓ Activación de células T por células B
  • ↓ Producción de citocinas proinflamatorias
• Estos medicamentos están disponibles en forma intravenosa, y belimumab también se administra por vía subcutanea.

Inhibidores de interleucina

• Los inhibidores de interleucina tienen como objetivo las citocinas que transmiten señales químicas entre los leucocitos para prepararlos para tratar infecciones.
• La supresión de la acción de las citocinas provoca la supresión del sistema inmunitario y reduce la inflamación.
• Administrado IV y SC.

Inhibidores del factor de necrosis tumoral

• Los agentes se unen al factor de necrosis tumoral (TNF) y bloquean su interacción con los receptores de TNF.
• Todos los medicamentos están aprobados para el tratamiento de la AR

Inhibidor de células T

• Tiene como objetivo la vía para la activación de células T
• Medicamento: abatacept
  • Proteína de fusión compuesta por proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, por sus siglas en inglés) y la porción Fc de IgG1
  • Un modulador selectivo de la coestimulación
• Mecanismo de acción:
  • Normalmente, CD80 y CD86 (proteínas B7 presentes en las células presentadoras de antígenos (APC, por sus siglas en inglés)) interactúan con los receptores coestimuladores en las células T (coestimulación)
  • La activación de las células T se inhibe al unirse a CD80 y CD86 en las APC → bloqueando la interacción de CD28 entre las APC y las células T
• Farmacocinética:
  • Intravenosa, subcutanea
  • Vida media: 13 días (intravenosa)
• Indicaciones:
  • AR
  • Artritis reumatoide juvenil idiopática
  • Artritis psoriásica
• Efectos secundarios:
  • Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
  • Infecciones
  • Malignidad
  • Reacciones de hipersensibilidad
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Infección tuberculosa activa
• Interacciones con medicamentos:
  • Vacunas: ↓ efectos terapéuticos de vacunas inactivadas y ↑ efectos secundarios de vacunas vivas
  • Uso con otros inmunosupresores: ↑ inmunosupresión

Inhibidores de Calcineurina

Definición

Los inhibidores de la calcineurina son agentes inmunosupresores que tiene como objtetivo la calcineurina, una fosfatasa de señalización importante en la activación de las células T.

Medicamentos

• Ciclosporina
• Pimecrolimus
• Tacrolimus

Farmacodinámica

Mecanismo de acción:

• Se une a una proteína intracelular, FKBP-12, y forma un complejo con proteínas dependientes de calcineurina → ↓ actividad de calcineurina fosfatasa → ↓ inmunidad celular
• También bloquea la transcripción de citocinas (e.g., IL-2, interferón gamma (IFN-γ)), lo que da como resultado la inhibición de la activación de las células T
• Prevención in vitro de la liberación de citocinas y mediadores inflamatorios de mastocitos

Farmacocinética

• Ciclosporina:
  • Formas de dosificación:
    • Sistémico: oral, intravenosa
    • Oftálmico
  • Formas sistémicas:
    • > 90% de unión a proteínas
    • Metabolismo hepático (citocromo P450 o CYP)
    • Excreción: principalmente en heces
• Pimecrolimús:
  • Tópico
  • Absorción sistémica baja
  • Metabolismo hepático (CYP)
  • Excreción: heces
• Tacrolimus:
  • Formas de dosificación:
    • Sistémico: oral, intravenosa
    • Tópico
  • Formas sistémicas:
    • Absorción variable con forma oral
    • Aproximadamente 99% de unión a proteínas
    • Metabolismo hepático (CYP)
    • Excreción: heces

Indicaciones

• Profilaxis del rechazo del trasplante y tratamientos a largo plazo (e.g., enfermedad de injerto contra huésped)
• AR
• Psoriasis
• Dermatitis atópica

Efectos secundarios

• Diabetes mellitus (de nueva aparición, después del trasplante)
• Trastorno electrolítico (hiperpotasemia, hiperuricemia, hipomagnesemia)
• Hepatotoxicidad
• Hipertensión
• Infecciones
• Hipertrofia miocárdica
• Nefrotoxicidad
• Neurotoxicidad
• QT prolongado
• Aplasia de eritrocitos
• Neoplasia maligna secundaria (e.g., linfoma)

Contraindicaciones

• Sensibilidad al medicamento o a sus componentes
• Hipersensibilidad al aceite de ricino polioxietilado (preparados intravenosos)
• Individuos con artritis y psoriasis con inmunodeficiencia primaria o secundaria
• Hipertensión mal controlada
• Infección grave no controlada

Interacciones medicamentosas

• Inductores de CYP3A4: ↓ concentración sérica de inhibidores de la calcineurina
• Inhibidores de CYP3A4: ↑ concentración sérica de inhibidores de calcineurina
• Zumo de toronja: aumenta la concentración sérica de inhibidores de la calcineurina
• Vacunas vivas: Los inhibidores de la calcineurina potencian los efectos secundarios de las vacunas vivas.
• Estatinas: la ciclosporina aumenta la concentración sérica de estatinas.

Corticoesteroides

Definición

Los corticosteroides tienen un papel en la respuesta inmune, la inflamación y el metabolismo. Estos agentes hormonales interfieren con el ciclo celular de las células inflamatorias y otros componentes inflamatorios (e.g., citoquinas, enzimas, proteínas).

Medicamentos

Incluye (pero no se limita a):

• Hidrocortisona
• Metilprednisolona
• Prednisolona
• Prednisona

Farmacodinámica y farmacocinética

• Mecanismo de acción:
  • El receptor de glucocorticoides está dentro del citoplasma, y con la unión de glucocorticoides, se inhiben la transcripción y traducción de genes para leucocitos inflamatorios y células estructurales
  • ↓ En citocinas proinflamatorias, quimiocinas, moléculas de adhesión celular y otros componentes implicados en la respuesta inflamatoria
• La farmacocinética varía con el tipo de corticosteroides.

Indicaciones

Las condiciones incluyen:

• Alérgico/respiratorio:
  • Anafilaxia
  • Exacerbación de asma y EPOC
  • Urticaria y angioedema
  • Sarcoidosis
  • Enfermedad pulmonar intersticial
• Dermatológicas:
  • Dermatitis de contacto
  • Pemphigus vulgaris
• Endocrinológicas:
  • Insuficiencia suprarrenal
  • Hiperplasia suprarrenal congénita
• Gastrointestinales:
  • Hepatitis autoinmune
  • Enfermedad inflamatoria intestinal
• Hematológicas:
  • Anemia hemolítica
  • Púrpura trombocitopénica idiopática
  • Leucemia
  • Linfoma
• Oftalmológicas:
  • Uveitis
  • Queratoconjuntivitis
• Reumatológicas:
  • Dermatomiositis
  • AR
  • Polimialgia reumática
  • polimiositis
  • SLE
• Otras:
  • Maduración pulmonar prenatal
  • Edema cerebral
  • Esclerosis múltiple
  • Síndrome nefrótico
  • Trasplante de órganos

Efectos secundarios

• Cardiovasculares:
  • Arritmias cardíacas
  • Insuficiencia cardíaca (predisposición a enfermedades cardíacas)
  • Edema
  • Hipertensión
• Dermatológicos:
  • Atrofia de la piel
  • Erupción cutánea
  • Hipopigmentación o hiperpigmentación
• Endocrinos y metabólicos:
  • Hiperglucemia
  • Diabetes mellitus
  • Supresión suprarrenal
  • Características cushingoides
  • Supresión del crecimiento en niños
• Gastrointestinales: úlcera péptica
• Genitourinarios: irregularidades menstruales
• Hallazgos musculoesqueléticos:
  • Necrosis aséptica de la cabeza humeral/cabeza femoral
  • Susceptibilidad a las fracturas
  • Miopatía
  • Osteoporosis
• Neurológicos y psiquiátricos:
  • Cefalea
  • Hipertensión intracraneal idiopática
  • Parestesia
  • Convulsiones
  • Vértigo
  • Psicosis
  • Agitación
  • Insomnio
• Oftálmologicos:
  • Glaucoma
  • Cataratas
• Otros: deterioro en la cicatrización de heridas

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes
• Administración reciente de vacunas vivas o vivas atenuadas
• Infecciones activas no controladas (e.g., bacterianas, virales o fúngicas)
• Diabetes no controlada
• Estados psicóticos no controlados
• Hipertensión no controlada
• Úlcera péptica

Interacciones medicamentosas

• Vacunas vivas e inactivadas: Los corticoides potencian los efectos secundarios de las vacunas
• Uso con AINE: ↑ riesgo de úlceras gastrointestinales y sangrado
• Warfarina: corticoides ↑ efectos anticoagulantes
• Agentes antihiperglucemiantes: los corticosteroides pueden ↓ efectos

Inhibidores de mTOR

Definición

• Medicamentos que reducen la actividad de mTOR serina/treonina quinasa involucrada en el crecimiento celular, el metabolismo y la proliferación de células inmunitarias
• La vía de señalización de mTOR está anormalmente activada en algunos tumores.
  • Al inhibir la actividad de mTOR serina/treonina quinasa, se detiene la progresión del ciclo celular, disminuyendo la proliferación.
  • Los agentes también tienen efectos antiangiogénicos.
• Clase de medicamentos también llamados inhibidores de la señal de proliferación

Medicamentos

• Everolimus
• Temsirolimus
• Sirolimus

Farmacodinámia

Mecanismo de acción:

• Forma 2 complejos:
  • mTORC1: importante en el metabolismo de lípidos, glucosa, proteínas y nucleótidos
  • mTORC2: implicado en la vía de señalización de la insulina, regulando el metabolismo de los lípidos y la glucosa
• Cambiar la actividad de mTOR, lo que lleva a:
  • Interrupción del desarrollo mieloide y linfoide normal
  • Detención del ciclo celular en la fase G1-S, evitando la progresión del ciclo celular y la proliferación celular
  • Efectos antiproliferativos y antiangiogénicos

Farmacocinética

• Everolimus:
  • Oral, de rápida absorción
  • 74% de unión a proteínas
  • Vida media: aproximadamente 30 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: principalmente en heces
• Temsirolimus:
  • Intravenoso
  • Vida media: aproximadamente 17 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: principalmente en heces
• Sirolimus:
  • Oral, de rápida absorción
  • Vida media: aproximadamente 55 horas
  • Metabolismo intestinal y hepático
  • Excreción: heces

Indicaciones

Agentes relacionados (análogos de rapamicina (rapalogs)) e indicaciones:

• Everolimus:
  • Carcinoma de células renales
  • Prevención del rechazo de trasplantes
  • Convulsiones de inicio parcial asociadas al complejo de esclerosis tuberosa, angiomiolipoma renal y astrocitoma subependimario de células gigantes
  • Tumores neuroendocrinos
  • Cáncer de seno
• Temsirolimus: carcinoma de células renales
• Sirolimus
  • Linfangioleiomiomatosis
  • Prevención del rechazo de trasplantes

Efectos secundarios

• Infecciones graves
• Toxicidad pulmonar
• Angioedema
• ↑ Lípidos
• Neoplasia maligna secundaria

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes.
• Convulsiones
• Bilirrubina > 1,5 veces el límite superior del valor normal

Interacciones medicamentosas

• Inductores de CYP3A4: ↓ concentración sérica de inhibidores de mTOR
• Inhibidores de CYP3A4: ↑ concentración sérica de inhibidores de mTOR
• Vacunas vivas: los inhibidores de mTOR aumentan los efectos secundarios de las vacunas vivas.
• Tacrolimus: los inhibidores de mTOR potencian los efectos secundarios del tacrolimus.
• La hierba de San Juan disminuye la concentración sérica de inhibidores de mTOR.

Otros Agentes Citotóxicos e Inmunomoduladores

Medicamentos

• Algunos medicamentos tienen actividades inmunosupresoras y antineoplásicas y, por lo tanto, también se usan para tumores malignos.
• Algunos de estos son agentes citotóxicos que interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas de las células, y otros interrumpen la respuesta inmunitaria normal.
• Como los medicamentos tienen mecanismos variados y pertenecen a diferentes clases, la farmacología de estos agentes se discutirá individualmente.
  • Azatioprina
  • Ciclofosfamida
  • Hidroxicloroquina
  • Leflunomida
  • Metotrexato
  • Micofenolato
  • Talidomida

Azatioprina

• Profármaco de mercaptopurina
• Mecanismo de acción:
  • Dividido en 6-mercaptopurina → metabolizado por hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) en un metabolito tioinosina monofosfato (TIMP)
  • TIMP supera a los derivados de purina e inhibe las enzimas de la síntesis de purina
  • Las formas trifosfato de TIMP se incorporan al ADN → ↓ proliferación celular y función de los linfocitos
• Farmacocinética:
  • Oral, buena absorción
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: aproximadamente 2 horas
  • Excreción: renal
• Indicaciones:
  • Prevención del rechazo de trasplantes (e.g., trasplante de riñón)
  • AR
  • También se usa en indicaciones fuera de etiqueta, como la enfermedad de Crohn, la psoriasis
• Efectos secundarios:
  • Alopecia
  • Mielosupresión
  • Toxicidad gastrointestinal
  • Hepatotoxicidad
  • ↑ Infecciones (especialmente virus de la varicela y del herpes simple)
  • ↑ Riesgo de malignidad (e.g., linfoma posterior al trasplante)
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Embarazo
  • Aquellos con AR y uso previo de agentes alquilantes (↑ malignidad)
• Interacciones con medicamentos:
  • Alopurinol: bloquea la xantina oxidasa (enzima importante en el catabolismo de los metabolitos de azatioprina) → ↑ metabolitos activos de azatioprina
  • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y otros agentes mielosupresores: ↑ efectos mielosupresores de la azatioprina

Ciclofosfamida

• Pertenece al grupo de las mostazas nitrogenadas, agentes alquilantes que funcionan principalmente uniendo grupos alquilo a varias partes del ADN
• Propiedades antineoplásicas e inmunosupresoras
• Indicaciones (no oncológicas): síndrome nefrótico

Hidroxicloroquina

• Agente antimalaria y un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad
• Un agente inmunomodulador:
  • Inhibe los sensores de ácido nucleico, incluido el receptor tipo Toll 9 y la GMP-AMP sintasa cíclica
  • ↑ pH lisosomal, alteración del procesamiento de antígenos (vía endolisosomal)
  • Inhibe la producción de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), IFN-γ e IL-6
• Indicaciones (no palúdicas):
  • LES
  • AR

Leflunomida

• Inhibidor de la síntesis de pirimidina
• Antiinflamatorio e inmunomodulador
• Mecanismo de acción: inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa (enzima mitocondrial), que es importante en la síntesis de pirimidinas → ↓ activación de linfocitos
• Farmacocinética:
  • Oral
  • Metabolito activo con vida media larga
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces y orina
• Indicaciones: AR
• Efectos secundarios:
  • Reacciones dermatológicas (e.g., síndrome de Stevens-Johnson)
  • Toxicidades hematológicas: pancitopenia, agranulocitosis y trombocitopenia
  • Hepatotoxicidad
  • Hipertensión
  • Infecciones
  • Nefrotoxicidad
  • Neoplasia maligna secundaria
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Inmunodeficiencia
  • Embarazo
  • Insuficiencia hepática y renal grave
• Interacciones con medicamentos:
  • Carbón activado y colestiramina ↓ leflunomida
  • Los medicamentos inmunosupresores potencian los efectos inmunosupresores de la leflunomida.
  • Vacunas: ↓ efectos terapéuticos de vacunas inactivadas y ↑ efectos secundarios de vacunas vivas

Metotrexato

• Análogo del ácido fólico, perteneciente a los agentes antimetabolitos, que bloquean la actividad del ácido fólico para inhibir la división celular
• Mecanismo de acción:
  • Se une a la dihidrofolato reductasa → inhibe la formación de tetrahidrofolato (FH ₄) → ↓ síntesis de ADN
  • La folilpoliglutamato sintetasa agrega residuos de glutamil a la molécula, lo que hace que la molécula no pueda atravesar las membranas celulares
  • Este mecanismo de atrapamiento de iones permite la retención prolongada de MTX en la célula
• Indicaciones (no neoplásicas):
  • AR
  • Psoriasis
  • Artritis reumatoide juvenil idiopática

Micofenolato

• Micofenolato de mofetilo → hidrolizado a ácido micofenólico, el agente inmunosupresor activo
• Mecanismo de acción:
  • Ácido micofenólico inhibe reversiblemente la inosina monofosfato deshidrogenasa, una enzima en la vía de novo de la síntesis de nucleótidos de guanina
  • Los linfocitos T y B dependen de esta vía para su proliferación
• Farmacocinética:
  • Oral, rápida absorción
  • Vida media: aproximadamente 16 horas
  • Metabolismo: hepático, tracto gastrointestinal
  • Excreción: orina
• Indicaciones: para prevenir el rechazo del trasplante de órganos
• Efectos secundarios:
  • Infecciones
  • Depresión del sistema nervioso central (SNC)
  • Linfoma y malignidad de la piel
  • Neutropenia
  • Aplasia de eritrocitos
  • Diarrea, vómitos
  • Hipertensión
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Alergia al polisorbato 80 (formulación IV)
  • Embarazo
• Interacciones con medicamentos:
  • Resina de colestiramina: ↓ concentración sérica de micofenolato
  • Tacrolimus: ↑ activación de poliomavirus como el virus BK (puede causar nefritis intersticial)
  • Vacunas: ↓ efectos terapéuticos de vacunas inactivadas y ↑ efectos secundarios de vacunas vivas

Talidomida

• Inmunomodulador
• Mecanismo de acción:
  • ↓ TNF-α, ↑ células asesinas naturales e IL-2
  • Altera la expresión de moléculas de adhesión celular
  • Efectos antiangiogénicos
• Farmacocinética:
  • Oral
  • Vida media: 7 horas
  • Metabolismo mínimo
  • Excreción: orina
• Indicaciones:
  • Mieloma múltiple
  • Eritema nodoso leproso
• Efectos secundarios:
  • Bradicardia
  • Mareo, somnolencia
  • Reacciones dermatológicas
  • Hepatotoxicidad
  • Mielosupresión
  • Hipotensión ortostática
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Convulsiones
  • Teratogenicidad
  • Eventos tromboembólicos
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Embarazo
• Interacciones con medicamentos:
  • Anticonceptivos hormonales: ↑ efectos trombogénicos de la talidomida
  • Depresores del SNC: ↑ efectos de la talidomida sobre el SNC

Comparación de Agentes Inmunosupresores