Inmunoglobulinas: Tipos y Funciones

Descripción General

Inmunoglobulinas (Ig)

• Moléculas de glicoproteínas producidas por las células plasmáticas que actúan en las respuestas inmunitarias al reconocer y unirse a antígenos particulares
• Componentes estructurales:
  • 2 cadenas pesadas idénticas y 2 ligeras idénticas (en referencia a su peso molecular):
    • Cadenas ligeras: aproximadamente 25 kDa cada una
    • Cadenas pesadas: aproximadamente 50 kDa cada una
  • Los puentes disulfuro unen las cadenas pesadas con las cadenas ligeras (formando una molécula en forma de Y).
  • Región bisagra (confiere flexibilidad)
  • Fracciones de carbohidratos (asociados con la región constante)
• Diferentes cromosomas codifican las cadenas:
  • Cadenas pesadas (μ, δ, γ, α o ε): codificadas por el cromosoma 14
  • Cadenas ligeras (κ o λ):
    • Cadena ligera κ: cromosoma 2
    • Cadena ligera λ: cromosoma 22

Regiones y fragmentos de Ig

• Tanto las cadenas pesadas como las ligeras en las Ig tienen regiones variables y constantes.
• Regiones:
  • Región variable (unión al antígeno):
    • La secuencia de aminoácidos en las puntas de la «Y», que incluye los extremos de las cadenas ligera y pesada
    • Tiene región hipervariable o región determinante de la complementariedad en cada terminal amino
    • La región determinante de la complementariedad proporciona especificidad de antígeno, ya que tiene una estructura complementaria al determinante antigénico (epítopo).
  • Región constante (funciones efectoras):
    • Constituye el polipéptido restante
    • Se une a los receptores Fc y al complemento
• Las regiones de cadena pesada y cadena ligera se pliegan en segmentos 3-dimensionales llamados dominios.
  • La cadena ligera tiene 1 dominio variable y 1 dominio constante.
  • La cadena pesada tiene 1 dominio variable, pero tiene diferentes números de dominios constantes:
    • IgG, IgA, IgD: 3 dominios constantes
    • IgM e IgE: 4 dominios constantes
• Fragmentos (determinados por el lugar donde la enzima papaína divide la Ig):
  • Fab (fragmento de unión al antígeno (en inglés)):
    • Contiene las regiones variables y partes de la región constante de cadenas pesadas y ligeras
    • Interactúa con el antígeno
  • Fc (fragmento cristalizable):
    • La parte restante (cola) del anticuerpo (solo cadena pesada)
    • Región constante, fracciones de carbohidrato
    • Se une al complemento
    • Confiere el isotipo de Ig (e.g., IgM, IgA)
• La composición de la cadena pesada (región constante y Fc) determina la clase/isotipo de Ig:
  • µ: IgM
  • δ: IgD
  • γ: IgG
  • α: IgA
  • ε: IgE

Genes de Inmunoglobulina

Segmentos de genes de Ig

• Los genes de cadena pesada (que se encuentran dentro de un locus de un solo gen, IgH), se ensamblan a partir de 4 segmentos de genes:
  • Región variable (V)
  • Región de diversidad (D)
  • Región de acoplamiento (J, por su nombre en inglés)
  • Región constante (C)
• Los genes de cadena ligera (que se encuentran como 2 loci de genes separados: el locus κ (IgK) y el locus λ (IgL)) provienen de 3 segmentos de genes:
  • Región variable (V)
  • Región de acoplamiento (J)
  • Región constante (C)

Reordenamientos de genes

• En los estadios de desarrollo de los linfocitos B, los reordenamientos genéticos proceden a ensamblar la molécula de Ig.
  • En las cadenas de IgH, el reordenamiento comienza con los segmentos D y J.
  • Entonces se produce la recombinación VDJ (regiones variable-diversidad-acoplamiento) del gen IgH, formando una célula pre-B.
  • Siguen los reordenamientos VJ de la cadena ligera.
• A partir de este proceso, se expresa una molécula de anticuerpo IgM completa y se forma el linfocito B maduro.
• Los reordenamientos de genes contribuyen a la diversidad de los anticuerpos.

Recombinación de cambio de clase

• También llamado cambio de clase
• Mecanismo biológico por el cual la producción de Ig por parte de los linfocitos B cambia de una clase a otra.
  • IgM a otras Ig → la región constante (C) de la cadena pesada cambia el segmento μ (IgM) a γ (IgG), ε (IgE) o α (IgA).
  • El cambio está influenciado por citocinas.
    • Factor de crecimiento transformante β: cambia preferentemente a IgA
    • IL-4: IgE
    • Interferón-γ, IL-4: IgG
• La región constante de la cadena pesada de Ig cambia, pero la región variable permanece sin cambios.
• Debido a que la región variable está intacta, la especificidad del anticuerpo no cambia.

Procesos de recombinación de cambio de clase

• Escisión de exones:
  • Cuando se encuentran antígenos, los linfocitos B maduros IgM-positivos se someten a la recombinación de cambio de clase.
  • Se escinden los exones que codifican el segmento del gen codificante constante (Cμ) de la IgH.
  • Estos exones se reemplazan con un nuevo segmento de gen constante (e.g., Cγ, Cε o Cα).
  • Da como resultado que el linfocito B (que originalmente expresaba IgM) produzca IgG, IgE o IgA
• Reacción de recombinación por deleción del ADN:
  • Están presentes áreas repetitivas de ADN llamadas regiones de cambio:
    • Enzimas modificadoras del ADN (desaminasa de citidina inducida por activación y uracilo nucleósido glicosilasa) crean rupturas de doble cadena de ADN
    • Determinan dónde se une el segmento VDJ y la nueva región constante mediante una enzima reparadora
  • Se generan nuevas moléculas de Ig con una región constante diferente (pero con la misma afinidad/especificidad por el antígeno dado que la región variable está intacta).

Diversidad y Especificidad de Anticuerpos

Los anticuerpos que se crean tienen propiedades importantes (diversidad y especificidad) que son esenciales en la respuesta inmune.

Diversidad de anticuerpos

Los mecanismos únicos que crean diversidad de anticuerpos incluyen:

• Tener múltiples segmentos V, D y J:
  • Como ya se mencionó, en el desarrollo temprano de los linfocitos B, las cadenas pesadas y las cadenas ligeras tienen múltiples segmentos:
    • V, D, J y C para cadena pesada
    • V, J y C para cadena ligera
• Reordenamientos de los segmentos V, D y J:
  • Las secuencias de ADN (llamadas secuencia señal de recombinación) flanquean cada segmento de gen.
  • Estas secuencias son sitios de reconocimiento para el proceso de acoplamiento.
  • Los complejos de enzimas recombinasa RAG1 y RAG2 (genes activadores de recombinación 1 y 2) reconocen la secuencia señal de recombinación y catalizan el proceso de acoplamiento.
  • La deficiencia en RAG1 o RAG2 puede producir linfocitos B no funcionales.
  • Después de los segmentos de cadena pesada, también se recombinan los segmentos de cadena ligera.
• Diversidad de acoplamiento:
  • El acoplamiento de segmentos de genes de anticuerpos puede ser imprecisa.
  • Se pueden eliminar y/o insertar varios nucleótidos desde los extremos de los segmentos del gen recombinante.
• Diversidad combinatoria:
  • La diversidad se crea mediante el emparejamiento aleatorio de las cadenas pesadas y ligeras.
• Hipermutación somática:
  • Las mutaciones puntuales ocurren con la estimulación repetida de antígenos (de respuestas primarias a secundarias).
  • Aumenta la afinidad por el antígeno
  • Crea diversidad adicional al anticuerpo

Especificidad

• La hipermutación somática conduce a la maduración de la afinidad (en la región variable), creando una mayor capacidad para reconocer y unirse al antígeno.
• El cambio de clase (que afecta a la región constante) también contribuye a la especificidad del anticuerpo.

Clases y Características

Clases

• IgG:
  • Clase principal de Ig en el suero y espacios extravasculares
  • Subclases: IgG1 (65% de IgG), IgG2, IgG3, IgG4
  • Atraviesa la placenta; por lo tanto, es la Ig más abundante en los recién nacidos
• IgM:
  • 1er anticuerpo producido en respuesta a un antígeno
  • La estructura pentamérica de IgM tiene 10 sitios de unión, lo que la convierte en la Ig con mayor capacidad de unión.
  • No atraviesa la placenta
• IgA:
  • Ig principal para la inmunidad de las mucosas (que se encuentra en las secreciones de los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario)
  • Alrededor del 10%–15% de las Ig totales en el suero
  • Subclases: IgA1, IgA2
• IgE:
  • Cantidad más baja en el suero
  • La región Fc se une a sus receptores en basófilos, eosinófilos y mastocitos.
• IgD:
  • Cantidades bajas en el suero
  • Ig de superficie principal en linfocitos B maduros vírgenes

Monómeros y polímeros

• El anticuerpo es una molécula pequeña (un monómero).
• IgA e IgM forman polímeros de anticuerpos (formados a partir de monómeros unidos químicamente).
  • IgA:
    • Un monómero parecido a la IgG en el suero
    • En el moco, la IgA secretada forma dímeros, 2 monómeros con la cadena J (molécula estabilizadora) y un componente secretor.
  • IgM:
    • Polímeros secretados de 5 anticuerpos (pentámero) unidos por cadena J
    • Tiene 10 sitios de unión a antígeno idénticos
    • La estructura contribuye a la eficacia de los anticuerpos, la fijación del complemento y otras interacciones antígeno-anticuerpo

Interacción antígeno-anticuerpo

• El área del antígeno reconocido por el anticuerpo se denomina epítopo.
  • Un solo antígeno puede tener varios epítopos.
  • Cada epítopo puede unirse a un anticuerpo diferente.
• El anticuerpo se une al antígeno de forma no covalente (reversible):
  • Enlaces de hidrógeno
  • Interacciones electrostáticas
  • Fuerzas de Van der Waals
  • Interacciones hidrofóbicas
• La afinidad es la fuerza del enlace formado entre el sitio de unión a antígeno del anticuerpo y el epítopo del antígeno (entre 2 moléculas).
• La avidez es la fuerza total o combinada de las interacciones antígeno-anticuerpo (ya que el antígeno puede tener múltiples epítopos) y depende de:
  • Número de sitios de unión a antígeno en el anticuerpo (valencia del anticuerpo)
  • Afinidad de los sitios de unión para el antígeno
  • Disposición estructural de partes que interactúan entre anticuerpo-antígeno

Funciones

Funciones generales

• Neutralización de toxinas e infectividad de patógenos:
  • Las toxinas bacterianas se neutralizan y los efectos se inactivan.
  • Los anticuerpos neutralizantes usan el Fab (que forma una unión altamente específica a los sitios de unión o receptores objetivos) → previene la adherencia de patógenos
  • Algunas Ig hacen que los organismos se agreguen (IgA → aglutinación → atrapamiento en moco)
  • Después de la unión, se puede inhibir la fusión con las membranas del huésped.
• Activación del complemento y generación del complejo de ataque a la membrana que causa lisis celular e inflamación
  • Los anticuerpos (principalmente IgM e IgG) activan el sistema del complemento.
  • Complejo de ataque a la membrana:
    • Los componentes del complemento activado son C5b, C6, C7, C8 y C9.
    • Introduce grandes poros en la superficie del patógeno, lo que lleva a la muerte del patógeno
• Opsonización (con o sin complemento) para la fagocitosis
  • Implica el recubrimiento de patógenos por moléculas que mejoran la fagocitosis.
  • Los anticuerpos, especialmente IgG, pueden funcionar como opsoninas (como C3b).
• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos:
  • Involucra células inmunitarias portadoras de Fc (e.g., células asesinas naturales) capaces de producir moléculas tóxicas
  • Estas células son estimuladas a través de receptores Fc por Ig (particularmente IgG).
  • La activación de la célula inmunitaria libera moléculas tóxicas que provocan la lisis de la célula diana.
  • IgE también desencadena citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos:
    • El eosinófilo (con el receptor Fc) reconoce la IgE.
    • La IgE unida a helmintos estimula la desgranulación de los eosinófilos y los gránulos citotóxicos matan a los parásitos que son demasiado grandes para ser fagocitados.
• Aclaramiento de inmunocomplejos:
  • Los complejos antígeno-anticuerpo activan el sistema del complemento:
    • Las regiones Fc del anticuerpo en IgM e IgG se unen a C1q.
    • Los inmunocomplejos se opsonizan con fragmentos C3b.
  • Los complejos inmunes, que contienen fragmentos C3b, se unen al receptor del complemento 1 en los eritrocitos.
  • Luego, los eritrocitos llevan los complejos inmunitarios al hígado y al bazo, donde los macrófagos fagocitan los complejos.

Funciones de las diferentes clases de Ig

• IgG:
  • Anticuerpo principal en la respuesta inmunitaria secundaria
  • Las funciones se ven afectadas por la subclase, pero, en general, IgG:
    • Fija el complemento
    • Participa en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (unión a receptores Fc)
    • Mejora la fagocitosis (opsonina)
  • Capacidad de atravesar la placenta, mediada por receptores en las células placentarias para la Fc de IgG.
    • Los anticuerpos IgG producidos en la madre contra los patógenos que encuentra se transmiten al feto.
    • Los niveles de IgG materna en los recién nacidos disminuyen entre 6 y 12 meses después del nacimiento.
• IgM
  • La forma de monómero sirve como receptor de linfocito B en linfocitos B vírgenes.
  • Facilita la activación de los linfocitos B al unirse a los linfocitos T colaboradores
  • Producido en la respuesta inmune primaria
  • Fija el complemento, lo que conduce a la lisis de los microorganismos
  • Aglutinina: puede aglutinar patógenos, facilitando así la eliminación de los mismos
• IgA:
  • Se agrega un componente secretor que permite el transporte de IgA a través de las membranas mucosas.
  • La forma secretora (dímero) previene la colonización bacteriana de las superficies mucosas.
  • Mayor Ig en secreciones: lágrimas, saliva, calostro/leche materna y moco
• IgE:
  • La unión del alérgeno a la IgE desencadena la liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos y basófilos (respuesta alérgica)
  • Importante en la eliminación de parásitos (los eosinófilos se unen a los helmintos recubiertos de IgE, lo que provoca la muerte del parásito)
• IgD:
  • Junto con la IgM, constituye el receptor de linfocito B de los linfocitos B vírgenes

Relevancia Clínica

• Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: resulta de mutaciones en el gen del cromosoma X que codifica la tirosina quinasa de Bruton, que es esencial para el desarrollo y la maduración de los linfocitos B. La enfermedad se caracteriza por la ausencia de linfocitos B, lo que da lugar a infecciones recurrentes, principalmente por bacterias y virus encapsulados, que afectan a los pulmones, los senos paranasales y la piel, así como al SNC. El tratamiento consiste en la administración de inmunoglobulina.
• Inmunodeficiencia común variable: también conocida como inmunodeficiencia humoral. La inmunodeficiencia común variable es un trastorno del sistema inmunológico caracterizado por niveles séricos reducidos de IgG, IgA e IgM. Las causas subyacentes de la inmunodeficiencia común variable se desconocen en gran medida. Los individuos con esta afección son propensos a infecciones en el tracto gastrointestinal y en las vías respiratorias superiores e inferiores. La inmunodeficiencia común variable también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar trastornos autoinmunitarios, enfermedades granulomatosas y malignidad. El tratamiento es la terapia de reemplazo de inmunoglobulina.
• Síndrome de hiper-IgM: caracterizado por niveles normales o elevados de IgM con niveles disminuidos o ausentes de otras Ig. Hay tipos de síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X y autosómico recesivo. El síndrome se presenta con infecciones sinopulmonares recurrentes, diarrea crónica e hiperplasia linfoide. El diagnóstico se verifica mediante pruebas genéticas. El tratamiento incluye terapia de reemplazo con Ig y antibióticos profilácticos. El trasplante de células madre hematopoyéticas es otra opción.
• Deficiencia de IgA: caracterizada por niveles bajos de IgA con niveles normales de IgG e IgM. La deficiencia de IgA es la inmunodeficiencia primaria más común. Muchas personas son asintomáticas; sin embargo, existe la posibilidad de infecciones recurrentes, así como de enfermedades autoinmunes. Los individuos pueden ser propensos a reacciones transfusionales anafilácticas debido a la presencia de IgA en los productos sanguíneos. Algunos de estos casos eventualmente progresan a inmunodeficiencia común variable. El tratamiento implica antibióticos profilácticos y evitar productos sanguíneos que contengan IgA.