Inmunidad Innata: Fagocitos y Presentación de Antígenos

Descripción General

Sistema inmunológico

El sistema inmunológico brinda defensa (inmunidad) contra patógenos invasores que van desde virus hasta parásitos, y los componentes están interconectados por la circulación sanguínea y linfática.

Hay 2 líneas de defensa (que se superponen):

• Inmunidad innata (que no es específica)
• Inmunidad adaptativa (basada en el reconocimiento de antígenos específicos):
  • Inmunidad mediada por células: respuesta adaptativa en las células/tejidos que involucran a los linfocitos T
  • Inmunidad humoral: respuesta adaptativa en los fluidos (humoral) que involucra linfocitos B e inmunoglobulinas

Inmunidad innata versus adaptativa

Componentes del Sistema Inmunológico Innato

Respuesta inmune innata

• Barreras:
  • 1era línea de defensa (mecánica, química y biológica)
  • Superficies definidas y lineales del cuerpo
  • Secretan sustancias para eliminar y reducir patógenos
• Detección de microbios: el sistema innato utiliza lo siguiente para reconocer el patógeno:
  • Receptores de reconocimiento de patrones (PRR): proteínas que se distinguen a material propio del cuerpo, de materiales extraños, reconociendo componentes específicos de los microbios:
    • Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP): estructuras conservadas entre especies microbianas
    • Patrones moleculares asociados a daño (DAMP) o alarminas: moléculas endógenas liberadas de las células dañadas
  • Según la ubicación de las interacciones de los PRR y los PAMP, los PRR pueden estar asociados a células (receptores transmembrana o intracelulares):
    • Receptores tipo toll
    • Receptores tipo I del gen inducible por ácido retinoico
    • Receptores tipo dominio de oligomerización de nucleótidos
    • Receptores de lectina tipo C
  • Cuando la interacción ocurre en los fluidos corporales (torrente sanguíneo y fluidos intersticiales), los PRR se secretan y circulan:
    • Péptidos antimicrobianos
    • Colectinas
    • Lectinas
    • Pentraxinas
    • Oligosacáridos antimicrobianos
• Una brecha en las barreras desencadena varios procesos → inflamación:
  • Ocurre en respuesta a una infección o lesión
  • Resulta en los signos cardinales (edema, rubor, calor y dolor)
  • Una vez que se identifica el patógeno a través de los receptores de reconocimiento de patrones, se secretan proteínas:
    • Citoquinas (las funciones incluyen reclutamiento, comunicación de célula a célula y acciones antivirales, antibacterianas y antifúngicas)
    • Quimioquinas (migración celular)
    • Sistema de complemento (complementa (ayuda a) eliminar los microbios)
    • Algunos PRR (e.g., péptidos antimicrobianos) también participan en la eliminación de patógenos.
• Respuesta celular: se reclutan varias células (e.g., fagocitos) y participan en la destrucción microbiana.
• La respuesta inmune se termina cuando ya no hay una necesidad (homeostasis).

Células del sistema inmunológico innato

• Muchos subconjuntos de células (que participan en la respuesta innata) se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas en la médula ósea (un órgano linfoide primario):
  • Células madre hematopoyéticas → progenitor mieloide común → dando lugar a:
    • Granulocitos: fagocitos profesionales (neutrófilos, monocitos/macrófagos), eosinófilos, basófilos, mastocitos
    • Megacariocitos → plaquetas
  • Células madre hematopoyéticas → progenitor linfoide común → que da lugar a linfocitos (que generalmente se activan y proliferan en los órganos linfoides secundarios) como:
    • Linfocitos B y linfocitos T (inmunidad adaptativa)
    • Linfocitos asesinos naturales (principalmente respuesta inmune innata)
    • Linfocitos T-asesinos naturales (puente de inmunidad innata y adaptativa)
• Individualmente, las células tienen diferentes funciones y objetivos en la respuesta inmune.
• Entre los roles cruciales están:
  • Fagocitosis: los microbios o partículas dañadas son engullidos y digeridos.
  • Presentación de antígenos: realizada por células dendríticas, macrófagos y linfocitos B, lo que facilita el reconocimiento de antígenos por parte de la inmunidad adaptativa

Fagocitos Profesionales

Los fagocitos “comen” el material extraño y ayudan a detectar, limpiar y reparar el tejido dañado, reconociendo patógenos a través de PRR u opsonización (por complemento o inmunoglobulinas).

Neutrófilos

• Descripción:
  • 1eras células en ser reclutadas a los sitios de infección
  • Quimioquinas secretadas por células inmunológicas o epiteliales (en los sitios) para atraer neutrófilos:
    • Oligopéptido bacteriano N-formilo
    • C5a derivado del complemento
    • Leucotrieno B4 (secretado por numerosas células inmunológicas)
    • Interleuquina 8 (IL-8)
• Funciones microbicidas:
  • Fagocitosis y producción de especies reactivas de oxígeno (estallido respiratorio) que son citotóxicas para los patógenos bacterianos
  • Proteasas de gránulos citoplásmicos de neutrófilos: elastasa de neutrófilos y catepsina G
  • Producción de citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés)
  • Uso de hebras extracelulares de cromatina enlazadas con proteínas antimicrobianas (trampas extracelulares de neutrófilos) que atrapan y eliminan patógenos

Monocitos/macrófagos

• Descripción: Los monocitos se desarrollan en la médula ósea y entran en la circulación.
  • Algunos permanecen como monocitos, recogiendo y llevando antígenos a los ganglios linfáticos.
  • Cuando los monocitos migran fuera de la circulación y van a los tejidos, los monocitos se diferencian en macrófagos.
  • Los macrófagos se encuentran en:
    • Ganglio linfático, bazo, médula ósea, tejido conectivo perivascular y cavidades serosas
    • En otros tejidos: pulmón (macrófagos alveolares), hígado (células de Kupffer), hueso (osteoclastos), sistema nervioso central (SNC) (microglías) y membrana sinovial (células de revestimiento tipo A)
  • También se diferencian en células dendríticas durante la inflamación
• Funciones:
  • Responder rápidamente a los patógenos, facilitado por la alta densidad de receptores de PRR de superficie
  • Usar óxido nítrico (NO) para matar patógenos y también producir grandes cantidades de citoquinas
  • Presentación de antígenos a los linfocitos (estimulando la respuesta inmune adaptativa)
  • Jugar un rol en la homeostasis del hierro

Células dendríticas

• Descripción:
  • Células presentadoras de antígenos más potentes
  • Nombre derivado de la presencia de extensiones dendríticas (ramificadas)
  • Surgen de la médula ósea
  • Vinculan la inmunidad innata y adaptativa mediante la presentación de antígenos y liberan quimioquinas, que atraen linfocitos T y linfocitos B cuando se detecta un patógeno.
• Tipos de células dendríticas:
  • Células dendríticas mieloides:
    • También llamadas células dendríticas convencionales
    • Pueden ser células dendríticas intersticiales (en sangre e intersticios de pulmón, corazón, riñón) o células dendríticas de Langerhans
  • Células dendríticas plasmacitoides:
    • Linaje linfoide
    • Las células dendríticas plasmacitoides residen principalmente en y recirculan a través de los órganos linfoides.
    • Células presentadoras de antígenos ineficientes, pero que producen masivamente interferón (IFN) tipo I cuando ocurren infecciones virales.
• Funciones (varían con la maduración):
  • Fagocitosis de microbios, moléculas de tejido dañado, autoantígenos, tumores
  • Los pasos posteriores conducen a la maduración (expresión de CMH II y moléculas coestimuladoras, PRR, con regulación al alza de los receptores de citoquinas)
  • Se vuelven más específicas de antígeno con la madurez y participan en la respuesta inmune adaptativa
  • Una vez maduras, las células dendríticas presentan antígenos a los linfocitos T, que luego proliferan.
  • Retroalimentación positiva: los linfocitos T efectores secretan IFN‒ɣ → hacen que las células dendríticas produzcan ↑ IL-12 y ↑ actividad microbicida de los macrófagos

Células dendríticas versus células dendríticas foliculares

Es importante tener en cuenta que las células dendríticas foliculares no tienen ninguna relación con las células dendríticas en linaje y función.

Células dendríticas foliculares:

• Concentradas en los órganos linfoides secundarios donde ocurre la activación de los linfocitos B
• Atrapan antígenos en sus superficies que luego se unen a los receptores de linfocitos B de los linfocitos B (activación de linfocitos B)

Fagocitosis

• La unión se da a través del reconocimiento del PRR o mediada por opsoninas (proteínas que se unen/etiquetan patógenos y los hacen apetecibles para los fagocitos).
  • Sigue la inmersión del patógeno en una vesícula.
  • El fagocito forma un seudópodo que envuelve al patógeno, y este se convierte en una vesícula de membrana pellizcada llamada fagosoma.
  • Se forma un fagolisosoma cuando el fagosoma se fusiona con un lisosoma.
  • En el compartimento, el patógeno es eliminado por diferentes mecanismos de destrucción microbiana.
• Cuando se destruye el patógeno, el fagocito sufre apoptosis (e.g., visto en el pus) o los desechos se eliminan por exocitosis.
• En las células presentadoras de antígenos, partes del material patógeno o péptidos se transportan a la superficie celular para la presentación del antígeno.

Células Accesorias

Eosinófilos

• Descripción:
  • Reconocidos por sus prominentes gránulos citoplasmáticos eosinófilos
  • Ubicados principalmente en la lámina propia del tracto gastrointestinal
• Funciones:
  • Las trampas extracelulares liberadas contienen gránulos de eosinófilos (que secretan su contenido, incluida la principal citotóxica básica principal) cuando se estimulan
  • Tienen efecto citotóxico contra helmintos y otros parásitos
  • También tienen una amplia actividad antibacteriana y antiviral
  • Median enfermedades gastrointestinales eosinofílicas

Basófilos

• Descripción:
  • Leucocitos circulantes; no se encuentra en los tejidos
  • Expresan receptores de alta afinidad para inmunoglobulina E (IgE)
• Funciones:
  • Con los receptores de IgE, los basófilos participan en tipos de respuesta inmune alérgica de hipersensibilidad inmediata
  • Proporcionan resistencia contra los helmintos
  • Las actividades están mediadas por histamina, catelicidina y otros mediadores
  • Producen IL-4 e IL-13, que promueven la respuesta Th2

Mastocitos

• Descripción:
  • Morfológicamente similares a los basófilos
  • Se encuentran en grandes cantidades en los tejidos intersticiales
  • Expresan:
    • Receptores tipo toll 1, 2, 4 y 6 (para la anafilatoxina C5a del complemento)
    • Receptores de lectina de unión a manosa
• Funciones:
  • Participan en las respuestas alérgicas y tienen funciones antimicrobianas y antiprotozoarias
  • Al activarse liberan:
    • TNF-ɑ
    • IL-8
    • Mediadores inflamatorios (heparina, histamina, factor activador de plaquetas, leucotrienos)
    • Proteasas (e.g., triptasa, quimasa)
    • Péptidos antimicrobianos como catelicidina y defensinas

Linfocitos asesinos naturales

• Descripción:
  • Células linfoides que no expresan receptores de linfocitos T o B
  • Expresan una serie de receptores activadores e inhibidores
  • Tienen gránulos con perforinas y granzimas
  • Envejecen con la edad y la obesidad
• Funciones:
  • La activación de los receptores es clave para la “función asesina” en infecciones virales y tumores malignos, lo que provoca la muerte de patógenos a través de:
    • Vía de la caspasa de ligando Fas-Fas
    • Vía granzima/perforina
  • Evitan atacar a las células huésped mediante el reconocimiento de las moléculas CMH I expresadas en todas las células huésped sanas
• Linfocitos T–asesinos naturales: tienen marcadores de superficie y funciones tanto de linfocitos T como de linfocitos asesinos naturales

Plaquetas

• Descripción: fragmentos de células pequeñas circulantes (brotan de megacariocitos)
• Funciones:
  • Expresar PRR
  • Producir citoquinas
  • Reclutar leucocitos en sitios de lesión o inflamación
  • Los megacariocitos secretan IFN-α e IFN-β

Presentación de Antígenos

Las células presentadoras de antígenos (como las células dendríticas y los macrófagos) detectan, procesan y presentan los antígenos a los linfocitos T, lo que permite que la inmunidad adaptativa reconozca y genere una respuesta cada vez que se encuentra el patógeno (memoria inmunológica).

Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)

• Proteínas que se encuentran en las células presentadoras de antígenos (y otras) que están codificadas por los genes HLA, ubicados en el cromosoma 6
• Función principal: presentar el antígeno al sistema inmunológico adaptativo (linfocitos T)
• Representa la interacción entre la inmunidad innata (e.g., células presentadoras de antígenos) y la inmunidad adaptativa (linfocitos T)
• Se clasifica al CMH como:
  • CMH I:
    • Se encuentra en todas las células nucleadas
    • Cuando una célula tiene un patógeno intracelular (e.g., virus), el CMH lleva antígenos endógenos a la superficie y los presenta a los linfocitos T CD8+.
    • Estructura: 1 cadena corta y 1 larga (cadena ɑ con 3 dominios: ɑ1, ɑ2, ɑ3), asociada a la β₂-microglobulina
  • CMH II:
    • Se encuentra solo en ciertas células inmunológicas (células presentadoras de antígenos)
    • Presenta antígenos exógenos (e.g., proteínas bacterianas) a los linfocitos T CD4+
    • Estructura: 2 cadenas ɑ y 2 β de igual longitud

Vías de presentación de antígenos

• CMH I:
  • Los proteosomas degradan las proteínas (dentro de la célula) en péptidos.
  • Los fragmentos de péptidos se transportan (a través de un transportador asociado con el procesamiento de antígenos) al retículo endoplasmático.
  • En el retículo endoplasmático, las aminopeptidasas recortan aún más los péptidos.
  • Luego, los péptidos antigénicos se cargan en las moléculas CMH I → al aparato de Golgi para la modificación postraduccional
  • Luego, los complejos se transportan a la superficie celular, donde se presentan a los linfocitos T CD8+.
• CMH II:
  • Las células presentadoras de antígenos toman antígenos extracelulares y son engullidas dentro de los fagosomas.
  • Los fagosomas se fusionan con los lisosomas (que contienen enzimas proteolíticas que escinden las proteínas fagocitadas en pequeños péptidos).
  • En el retículo endoplasmático:
    • Las moléculas de CMH II recién sintetizadas tienen la cadena invariable, que se une a la hendidura de unión al antígeno.
    • Con el sitio ocluido, otros péptidos residentes en el retículo endoplasmático no pueden unirse a la hendidura.
    • Desde el retículo endoplasmático, la cadena invariable dirige el complejo del CMH II al endosoma acidificado (donde se encuentran los péptidos antigénicos).
    • En el endosoma, la cadena invariable se libera → los péptidos se cargan en los complejos de CMH II (acompañados por HLA-DM)
    • Los complejos de CMH II cargados con péptidos se transportan a la superficie celular, lo que permite la presentación de antígenos a los linfocitos T CD4+.

CMH I vs CMH II

Enfermedades relacionadas

La región HLA codifica varias moléculas que realizan funciones clave en el sistema inmunológico. Existe una fuerte asociación entre la región HLA y varias enfermedades.

Relevancia Clínica

• Neutropenia congénita severa: afección con una deficiencia de neutrófilos. La neutropenia congénita severa se manifiesta en la infancia con infecciones bacterianas potencialmente mortales. La enfermedad de Kostmann (neutropenia congénita severa 3) tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, mientras que el subtipo más común (neutropenia congénita severa 1) muestra una herencia autosómica dominante. La causa más común es una mutación en el gen ELANE. El tratamiento que ha demostrado ser efectivo es la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos, que eleva el recuento disminuido de neutrófilos.
• Síndrome de Chediak-Higashi: trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones que afectan a una proteína reguladora del tráfico lisosómico. Esta mutación desempeña un papel crucial en la incapacidad de los neutrófilos para eliminar los microbios fagocitados. La hiporreactividad de los linfocitos asesinos naturales también se observa en algunos casos. Las personas con síndrome de Chediak-Higashi exhiben infecciones piógenas recurrentes, hemorragia y hematomas fáciles, y manifestaciones neurológicas.
• Enfermedad granulomatosa crónica: afección genética caracterizada por infecciones bacterianas y fúngicas severas recurrentes y formación de granulomas. La nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa defectuosa (responsable del estallido respiratorio) en neutrófilos y macrófagos conduce a una fagocitosis alterada. Las infecciones comúnmente afectan pulmones, piel, ganglios linfáticos e hígado. Una prueba de función de neutrófilos, dihidrorrodamina 123, es anormal y el genotipado confirma el diagnóstico.