Inhibidores de la Fosfodiesterasa

Los inhibidores de la fosfodiesterasa son un grupo de medicamentos que actúan inhibiendo las enzimas fosfodiesterasas. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tienen varios mecanismos de acción según el subtipo de la fosfodiesterasa diana, pero su acción principal es aumentar la cantidad de AMPc o GMPc intracelular, lo que a su vez produce efectos fisiológicos como la reducción de la inflamación, la promoción de la relajación del músculo liso y la vasodilatación. Los inhibidores de la fosfodiesterasa están indicados en una amplia variedad de afecciones médicas, como la claudicación intermitente, insuficiencia cardíaca descompensada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, dermatitis atópica, disfunción eréctil, hipertensión arterial pulmonar e hiperplasia prostática benigna. Las contraindicaciones, los efectos adversos y las precauciones dependen de la categoría y del medicamento.

Última actualización: Abr 21, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-3

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-4

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5

Inhibidores No Selectivos de la Fosfodiesterasa

Referencias

Descripción General

Enzimas fosfodiesterasas

Fosfodiesterasa:
- Rompe los enlaces fosfodiéster
- Degrada los segundos mensajeros, AMPc y GMPc
- Regula las vías de transducción de señales
Funciones comunes:
- Vasoconstricción
- Contracción del músculo liso
- Efectos inflamatorios

Mecanismo general de acción

Los mecanismos generales de acción de los inhibidores de la fosfodiesterasa son:

Inhibición de la fosfodiesterasa → ↑ niveles de AMPc y GMPc
Efecto: vasodilatación y relajación del músculo liso en:
- Corazón
- Vasculatura
- Pulmones
- Genitales

Clasificación

Los inhibidores de la fosfodiesterasa se clasifican según los subtipos afectados:

Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 3
- Cilostazol
- Dipiridamol
- Milrinona
Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 4
- Roflumilast
- Apremilast
- Crisaborola
Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 5
- Sildenafilo
- Tadalafilo
- Avanafilo
- Vardenafilo
Inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa
- Teofilina
- Pentoxifilina

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-3

Medicamentos de esta clase

Cilostazol
Dipiridamol
Milrinona

Mecanismo de acción

La inhibición de la enzima fosfodiesterasa 3 puede causar los siguientes efectos:
- Corazón: ↑ AMPc → entrada de Ca → ↑ cronotropía, isotropía y dromotropía cardíaca
- Vasculatura:
  - ↑ AMPc → inhibición de la quinasa de cadena ligera de miosina → vasodilatación
  - También ↓ proliferación celular del músculo liso vascular
- Plaquetas: ↑ AMPc → ↓ agregación plaquetaria
Sitios de acción de los medicamentos:
- Cilostazol y dipiridamol: vasos y plaquetas
- Milrinona: células vasculares y cardíacas

Farmacocinética

La siguiente tabla resume la farmacocinética de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3:

**Tabla: Farmacocinética de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3**
Medicamento	Vías de administración	Distribución	Metabolismo	Excreción
Cilostazol	Oral	Alta unión a proteínas	Hepático Citocromo P450	Principalmente en la orina
Dipiridamol	Oral Intravenosa		Hepático Glucuronidación	Heces
Milrinona	Intravenosa (infusión continua)		La mayoría no se metaboliza	Orina

Indicaciones

Cilostazol:
- Claudicación intermitente (reduce los síntomas)
- Prevención secundaria del accidente cerebrovascular:
  - Ataque isquémico transitorio (TIA, por sus siglas en inglés)
  - Accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico
- Agente alternativo en la intervención coronaria percutánea (si el paciente es alérgico a la aspirina o al clopidogrel)
Dipiridamol:
- Complemento de la warfarina en pacientes con reemplazos de válvulas cardíacas
- Complemento de la aspirina en pacientes para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular. Si algún paciente tiene un accidente cerebrovascular mientras toma aspirina, se le puede agregar dipiridamol.
- Prueba de estrés farmacológico (agente de diagnóstico)
Milrinona: soporte cardíaco para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y ↓ gasto cardíaco
- ↓ Incidencia de disritmias en comparación con la dobutamina
- El uso puede estar limitado por la hipotensión (debido al efecto de vasodilatación)

Efectos secundarios

Cilostazol:

SNC:
- Cefalea
- Mareo
Gastrointestinales:
- Náuseas
- Diarrea y heces anormales
Cardiovasculares:
- Palpitaciones
- Taquicardia
- Edema periférico
- Hipotensión

Dipiridamol:

Riesgo de sangrado
Angina de pecho
Mareo
Cefalea
Insuficiencia hepática

Milrinona:

Arritmias ventriculares
Arritmia supraventricular
Hipotensión
Cefalea

Contraindicaciones

Cilostazol: insuficiencia cardíaca
Milrinona:
- Hipertensión pulmonar grave → puede empeorar el desajuste de ventilación/perfusión
- Insuficiencia renal grave

Interacciones medicamentosas

El cilostazol y el dipiridamol se asocian con un ↑ en el riesgo de hemorragia cuando se utilizan con:

Agentes antiplaquetarios
Anticoagulantes
Agentes trombolíticos

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Inhibidores de la Fosfodiesterasa-4

Medicamentos de esta clase

Roflumilast
Apremilast
Crisaborola

Mecanismo de acción

La inhibición de las enzimas fosfodiesterasa 4 conducen a un ↑ AMPc intracelular en las células inmunitarias y/o pulmonares:

Efecto antiinflamatorio:
- Supresión de la liberación de citoquinas
- Regulan los mediadores inflamatorios (e.g., óxido nítrico, interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa)
↓ Proliferación de células musculares lisas y remodelación pulmonar

Farmacocinética

La siguiente tabla resume la farmacocinética de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4:

**Tabla: Farmacocinética de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4**
Medicamento	Vías de administración	Distribución	Metabolismo	Excreción
Roflumilast	Oral	Alta unión a proteínas	Hepático Sistema del citocromo P450	Orina
Apremilast	Oral	68% de unión a proteínas	Hepático Sistema del citocromo P450	Orina y heces
Crisaborola	Tópica	Alta unión a proteínas	Hepático	Orina

Indicaciones

Roflumilast:
- Prevención de la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
- No se utiliza para el broncoespasmo agudo
Apremilast:
- Úlceras orales por enfermedad de Behçet
- Psoriasis moderada a severa
- Artritis psoriásica
Crisaborola: tratamiento tópico para la dermatitis atópica

Efectos secundarios

Roflumilast y apremilast:

Neurosiquiátricos:
- Depresión
- Cefalea
- Mareo
- Insomnio
- Ideación suicida
Metabólicos: pérdida de peso
Gastrointestinales:
- Diarrea
- Náuseas
Respiratorios: infección del tracto respiratorio superior

Crisaborola:

Urticaria
Dermatitis alérgica de contacto

Contraindicaciones

Roflumilast:

Broncoespasmo agudo
Insuficiencia hepática (moderada a grave)
Se debe utilizar con precaución en pacientes con depresión

Apremilast:

Falta de datos sobre el uso en el embarazo y la lactancia
Utilizar con precaución en pacientes con depresión

Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5

Medicamentos de esta clase

Sildenafilo
Tadalafilo
Avanafilo
Vardenafilo

Mecanismo de acción

Disfunción eréctil:

Erección en los hombres:
- Iniciada por la liberación de NO en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual
- El NO activa la guanilato ciclasa → ↑ GMPc → relajación del músculo liso
- ↑ Flujo de sangre en el cuerpo cavernoso → erección
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5:
- ↑ Efecto del NO: inhibe la fosfodiesterasa 5
- Previene la degradación de GMPc en el cuerpo cavernoso → ↑ GMPc

Hipertensión arterial pulmonar:

La fosfodiesterasa 5 degrada el GMPc en el músculo liso de la vasculatura pulmonar.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 previenen la degradación de GMPc→ ↑ GMPc → ↑ relajación y vasodilatación en la vasculatura pulmonar

Hiperplasia prostática benigna (HBP):

Inhibición de la fosfodiesterasa 5 → ↓ proliferación de células endoteliales y del músculo liso
Efectos adicionales:
- ↑ Efecto del NO → ↑ relajación del músculo liso
- ↓ Actividad nerviosa aferente

Farmacocinética

Vía de administración:
- Oral:
  - Deben ingerirse con el estómago vacío
  - Las comidas altas en grasas pueden retrasar la absorción.
- El sildenafilo se puede administrar por vía intravenosa.
Distribución: alta unión a proteínas
Metabolismo:
- Hepático
- Sistema del citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9)
- La mayoría tienen metabolitos activos.
Excreción: principalmente fecal

Indicaciones

Disfunción eréctil:
- Se pueden utilizar como terapia inicial
- ↑ Número y duración de las erecciones
- Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 funcionan solo en presencia de estimulación sexual.
Hipertensión arterial pulmonar:
- Pueden estar indicados para:
  - Hipertensión arterial pulmonar no vasorreactiva
  - Hipertensión arterial pulmonar vasoreactiva y tratamiento fallido con bloqueadores de los canales de calcio
- A menudo se utilizan en combinación con otra clase de medicamentos, como un antagonista del receptor de la endotelina
HPB:
- Buena opción para hombres con disfunción eréctil concurrente
- Pueden mejorar los síntomas
Otras indicaciones:
- Edema pulmonar de las alturas
- Fenómeno de Raynaud

Efectos secundarios

SNC:
- Cefalea
- Parestesia
- Mareo
- Insomnio
- Alteraciones visuales (sildenafilo: visión azulada)
Respiratorios:
- Congestión nasal
- Rinitis
Cardiovasculares:
- Enrojecimiento
- Hipotensión
- Síncope
- Taquicardia
Gastrointestinales:
- Náuseas
- Dispepsia
Musculoesqueléticos:
- Mialgia
- Dolor de espalda
Genitourinario: priapismo

Precauciones

Se debe tener precaución en pacientes que pueden estar predispuestos al priapismo:

Enfermedad de células falciformes
Mieloma múltiple
Leucemia

Interacciones medicamentosas

Mayor riesgo de hipotensión asociados con:

Alcohol etílico
Bloqueadores alfa-1
Nitratos (contraindicación)
Nitroprusiato

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Inhibidores No Selectivos de la Fosfodiesterasa

Medicamentos de esta clase

Teofilina
Pentoxifilina

Mecanismo de acción

Teofilina:

Inhibición de la fosfodiesterasa 3 y la fosfodiesterasa 4: ↑ AMPc → relajación del músculo liso pulmonar → broncodilatación
Adicionalmente:
- Suprimen la respuesta de las vías aéreas a los estímulos
- ↑ Captación de calcio a través de canales mediados por adenosina → ↑ contracción del músculo diafragmático

Pentoxifilina:

↑ AMPc → vasodilatación
↑ ATP y AMPc en los eritrocitos → ↑ flexibilidad de los eritrocitos
↑ Fibrinólisis
↓ Síntesis de tromboxano
Efectos:
- ↓ Agregación de los eritrocitos
- ↓ Viscosidad de la sangre
- ↑ Flujo sanguíneo

Farmacocinética

La siguiente tabla resume la farmacocinética de los inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa:

**Tabla: Farmacocinética de los inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa**
Medicamento	Vías de administración	Metabolismo	Excreción
Teofilina	Oral Intravenosa	Hepático Sistema del citocromo P450 Metabolitos activos	Orina
Pentoxifilina	Oral	Hepático Extenso metabolismo de 1er paso Metabolitos activos	Principalmente en la orina

Indicaciones

Teofilina:

EPOC y asma
Se utiliza para la terapia aguda y crónica
Su uso ahora es controvertido; no es el medicamento de preferencia
Reversión de las reacciones inducidas por el dipiridamol (e.g., durante la prueba de esfuerzo cardíaco)

Pentoxifilina:

Claudicación intermitente
Mejora los síntomas
Terapia no definitiva
Hepatitis alcohólica grave (cuando los corticoides están contraindicados)

Efectos secundarios

Teofilina:

Arritmias cardíacas
SNC:
- Cefalea
- Hiperactividad en niños
- Inquietud e insomnio
- Convulsiones y estatus epiléptico
- Temblores
Gastrointestinales:
- Reflujo gastroesofágico
- Náuseas y vómitos

Pentoxifilina:

Náuseas
Vómitos

Contraindicaciones y precauciones

Las siguientes son contraindicaciones y precauciones para la teofilina.

Contraindicación: alergia a productos derivados del maíz (vía intravenosa)
Utilizar con precaución en:
- Enfermedad arterial coronaria
- Insuficiencia renal
- Deterioro hepático
- Hipertiroidismo
- Epilepsia
- Ancianos

Interacciones medicamentosas

Teofilina:
- ↓ Concentración sérica de los derivados de teofilina:
  - Carbamazepina
  - Macrólidos
- ↑ Concentración sérica de los derivados de teofilina:
  - Fluconazol
  - Isoniazida
  - Quinolonas
  - Verapamilo
  - Alopurinol
  - Agentes antitiroideos
- ↓ Efecto broncodilatador: betabloqueadores
Pentoxifilina: ↑ riesgo de hemorragia:
- Anticoagulantes
- AINE
- Agentes antiplaquetarios

Referencias

Khera, M. (2021). Treatment of male sexual dysfunction. UpToDate. Retrieved October 4, 2021, from Treatment of male sexual dysfunction – UpToDate
Hopkins, W., Rubin, L. (2021). Treatment of pulmonary arterial hypertension (group 1) in adults: pulmonary hypertension-specific therapy. UpToDate. Retrieved October 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pulmonary-arterial-hypertension-group-1-in-adults-pulmonary-hypertension-specific-therapy
Cilostazol: drug information. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Cilostazol: Drug information – UpToDate
Milrinone: drug information. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Milrinone: Drug information – UpToDate
Manaker, A. (2021). Use of vasopressors and inotropes. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Use of vasopressors and inotropes – UpToDate
Roflumilast: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Roflumilast: Drug information – UpToDate
Apremilast: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Apremilast: Drug information – UpToDate
Crisaborole: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Crisaborole: Drug information – UpToDate
Sildenafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from Sildenafil: Drug information – UpToDate
Tadalafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Tadalafil: Drug information – UpToDate
Vardenafil: Drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Vardenafil: Drug information – UpToDate
Avanafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Avanafil: Drug information – UpToDate
Theophylline: drug information. UpToDate. Retrieved September 30, 2021, from Theophylline: Drug information – UpToDate
Aminophylline: drug information. UpToDate. Retrieved September 30, 2021, from Aminophylline: Drug information – UpToDate
Padda, I. S., Tripp, J. (2020). Phosphodiesterase inhibitors. StatPearls. Retrieved September 30, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559276/
Boswell-Smith, V., Spina, D., Page, C. P. (2006). Phosphodiesterase inhibitors. British Journal of Pharmacology 147(Suppl 1):252–257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1760738/
Giuliano, F., et al. (2012). The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. European Urology 63:506–516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23018163/

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