Infertilidad

Definición y Epidemiología

Definición

La infertilidad se define como la incapacidad de una pareja para concebir después de 12 meses de relaciones sexuales regulares, en los casos en que la mujer es < 35 años de edad o después de 6 meses de relaciones regulares en pareja, cuando la mujer es > 35 años de edad.

Epidemiología

• Fecundidad normal (la probabilidad de que un ciclo resulte en un embarazo):
  • 25% en los 1ros 3 meses
  • 15% en los meses 4 a 12
  • Aproximadamente 80%–90% de las parejas saludables concebirán al cabo de 12 meses.
• Prevalencia de infertilidad primaria en mujeres:
  • 15–34 años de edad: 7%–9%
  • 35–39 años de edad: 25%
  • 40–44 años de edad: 30%

Etiología y Fisiopatología

Para lograr el embarazo, la mujer debe estar ovulando con trompas de Falopio permeables y un útero receptivo, mientras que el hombre debe producir esperma que sea capaz de fertilizar el ovocito.

Etiologías de las parejas

• Etiología femenina aislada: 37%
• Etiología masculina aislada: 8%
• Tanto etiologías femeninas como masculinas: 35%
• Infertilidad inexplicable: 5%
• Las etiologías exactas a menudo son difíciles de determinar a menos que estén presentes factores absolutos de infertilidad (e.g., obstrucción tubárica bilateral).
• Las parejas a menudo tienen más de una etiología contribuyente.

Etiologías femeninas y fisiopatología

Las causas de la infertilidad en las mujeres se pueden categorizar como disfunción ovulatoria, factores tubáricos y factores uterinos.

Revisión del eje hipotálamo-hipófisis-ovario:

Disfunción ovulatoria:

• Tipos de disfunción:
  • Oligoovulación: ovulación poco frecuente
  • Anovulación: ausencia de ovulación
• Hipogonadismo hipogonadotrópico:
  • Fisiopatología:
    • El hipotálamo no funciona correctamente.
    • ↓ hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) → ↓ hormona foliculoestimulante (FSH) → ↓ maduración de ovocitos → anovulación
  • Ejemplos:
    • Amenorrea hipotalámica funcional: por exceso de ejercicio, trastornos de la alimentación, estrés
    • Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (IHH, por sus siglas en inglés): deficiencia congénita de la GnRH, como en el síndrome de Kallmann (IHH asociado con anosmia)
    • Síndrome de Sheehan: hipopituitarismo causado por isquemia durante la hemorragia posparto
    • Enfermedad infiltrativa (e.g., sarcoidosis)
    • Masas de la región selar
    • Silla turca vacía
• Disfunción ovulatoria normogonadotrópica normoestrogénica:
  • Fisiopatología:
    • GnRH y estrógenos normales, pero ↓ FSH
    • A menudo oligomenorrea y ↑ andrógenos
  • Ejemplos:
    • SOP
    • Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica
    • Síndrome de Cushing
• Hipogonadismo hipergonadotrópico:
  • Fisiopatología
    • Los ovarios no responden a la FSH.
    • ↑ GnRH → ↑ FSH → ovarios que no responden → anovulación
  • Ejemplo: insuficiencia ovárica primaria
    • Síndrome de Turner
    • Permutación FMR1
    • Autoinmune
    • Quimioterapia
    • Radioterapia
• Otras etiologías de la disfunción ovulatoria:
  • Envejecimiento de ovocitos
  • Hiperprolactinemia
  • Hipotiroidismo
  • Tumores secretores de estrógenos o de andrógenos:
    • Tumores del estroma de los cordones sexuales
    • Tumores suprarrenales
    • ↑ Estrógenos o andrógenos → ↓ FSH

Factores tubáricos:

• Impiden que los espermatozoides lleguen al óvulo debido a:
  • Oclusión (generalmente por adherencias)
  • Inflamación
• Causas:
  • Enfermedad inflamatoria pélvica (EIP): causada por clamidia o gonorrea
  • Hidrosálpinx
  • Endometriosis: problemas de fertilidad debido a las adherencias tubáricas y a la inflamación
  • Cirugía tubárica previa
  • Embarazo ectópico previo
  • Infecciones no tubáricas:
    • Apendicitis
    • Enfermedad inflamatoria intestinal
    • Tuberculosis pélvica

Factores uterinos:

• Deterioro de la implantación debido a:
  • Problemas mecánicos
  • ↓ Receptividad endometrial
• Causas:
  • Leiomiomas (fibromas uterinos) que comprimen la cavidad uterina
  • Pólipos endometriales
  • Sinequias (tejido cicatricial de una cirugía previa)
  • Anomalías müllerianas (e.g., útero tabicado)
  • Estenosis cervical

Etiologías masculinas y fisiopatología

Trastornos endocrinos y sistémicos:

• Causas congénitas/genéticas:
  • Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático/Síndrome de Kallmann
  • Defectos genéticos que afectan a las gonadotropinas
• Condiciones adquiridas que conducen a disfunción hipotalámica o hipofisiaria:
  • Masas de la región selar
  • Enfermedad infiltrativa (e.g., sarcoidosis)
  • Hiperprolactinemia (e.g., medicamentos)
  • Trastornos de la tiroides
  • Síndrome de Cushing
  • Tumores secretores de hormonas
• Enfermedad sistémica
• Obesidad (puede ↓ testosterona y función testicular)

Defectos testiculares en la espermatogénesis:

• Definiciones:
  • Azoospermia: ausencia de espermatozoides en el eyaculado
  • Oligozoospermia: ↓ recuento de espermatozoides
    • En el 80% de los hombres infértiles
    • La causa más común de infertilidad en los hombres
  • Astenozoospermia: ↓ motilidad espermática
  • Teratozoospermia: ↑ número de espermatozoides con morfología anormal
• Causas genéticas:
  • Síndrome de Klinefelter (47,XXY): una de las causas más comunes de hipogonadismo primario en hombres
  • Microdeleciones del cromosoma Y
  • Criptorquidia: testículos no descendidos
• Causas adquiridas:
  • Varicocele: dilatación del plexo pampiniforme
  • Infección:
    • Paperas
    • Tuberculosis
    • Lepra
    • Gonorrea y clamidia
  • Quimioterapia
  • Radioterapia
• Muchos casos son idiopáticos

Trastornos del transporte espermático y disfunción sexual:

• Anomalías congénitas, disfunción u obstrucción de:
  • Epidídimo
  • Vasos deferentes
  • Conductos eyaculatorios
• Disfunción sexual:
  • Disfunción eréctil
  • Disfunción eyaculatoria

Diagnóstico

Evaluación de la mujer

Clínica:

Antecedente menstrual cuidadoso: los ciclos regulares con molimina (sensibilidad mamaria cíclica y dolor ovulatorio) sugieren fuertemente la ovulación.

Pruebas de laboratorio:

• Día 3 del ciclo FSH, LH y estradiol:
  • ↓ FSH con ↓ estrógenos → amenorrea hipotalámica funcional
  • Relación LH:FSH > 2 con estrógeno normal → SOP
  • ↑ FSH con ↓ estrógenos → insuficiencia ovárica primaria
  • ↓ FSH con ↑ estrógenos → tumor secretor de estrógenos
• Progesterona del día 21 del ciclo: ↑ progesterona en la fase lútea confirma la ovulación
• Hormona antimülleriana:
  • Prueba de reserva ovárica
  • ↓ hormona antimülleriana → insuficiencia ovárica primaria
• Otras anomalías hormonales que contribuyen a la disfunción ovulatoria:
  • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
  • ↑ Hormona estimulante de la tiroides (TSH) → hipotiroidismo
  • ↑ Testosterona → SOP

Imagenología:

• Ultrasonido:
  • Recuento de folículos antrales (evaluación de la reserva ovárica)
  • Leiomiomas
  • Ovarios de apariencia poliquística
  • Tumores de ovario
• Ultrasonido con infusión de solución salina:
  • Inyección de solución salina en la cavidad uterina para distenderla durante el ultrasonido
  • Para diagnosticar pólipos, tabiques uterinos, sinequias
• Histerosalpingografía:
  • Inyección de tinte en la cavidad uterina bajo fluoroscopia
  • El «llenado y derrame» bilateral de colorante confirma la permeabilidad tubárica.
  • Algunas anomalías uterinas pueden ser visibles.

Cirugía:

• Histeroscopia:
  • Una alternativa al ultrasonido con inyección de solución salina
  • Permite diagnóstico y tratamiento simultáneos.
• Laparoscopia con cromopertubación
  • Inyección de tinte a través de tubos para evaluar la permeabilidad
  • Permite la evaluación y el tratamiento de la endometriosis y algunas adherencias pélvicas.

Evaluación de los hombres

Análisis de semen:

• Volumen
• pH
• Concentración
• Conteo
• Motilidad
• Morfología
• Recuento de leucocitos
• Aglutinación

Laboratorio e imágenes si el análisis de semen es anormal:

• FSH, LH y testosterona total matinal:
  • ↑ FSH y LH con ↓ testosterona → hipogonadismo hipergonadotrópico (defectos testiculares)
  • Normal o ↓ FSH y LH con ↓ testosterona → hipogonadismo hipogonadotrópico (defectos hipotalámicos o hipofisarios)
  • FSH normal con ↑ LH y testosterona → resistencia androgénica parcial
  • ↓↓ LH con ↑ masa muscular → sospecha de abuso de andrógenos
• Pruebas genéticas (si se sospechan anomalías):
  • Cariotipo → Síndrome de Klinefelter
  • Microdeleciones del cromosoma Y
  • Mutaciones del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés) → fibrosis quística
• Ultrasonido escrotal y transrectal: vesículas seminales dilatadas → obstrucción de vías eyaculatorias

Tratamiento

Factores de estilo de vida

• Frecuencia coital de cada 1–2 días alrededor de la ovulación
• Cesación de tabaquismo
• Limitar el consumo excesivo de alcohol y cafeína
• Lubricantes que favorecen la fertilidad (muchas marcas comunes inhiben la motilidad de los espermatozoides)
• Pérdida de peso en caso de obesidad o en mujeres con sobrepeso
• Aumento de peso para mujeres con bajo peso
• Reducir las toxinas ambientales: pesticidas, solventes de limpieza y metales pesados

Corrección quirúrgica de anomalías uterinas

• Fibromas
• Pólipos
• Sinequias
• Tabiques

Inducción de la ovulación, hiperestimulación ovárica e inseminación

• Requisitos:
  • Ovarios capaces de funcionar normalmente
  • Trompas permeables
  • Esperma
• Letrozol:
  • Inhibidor de la aromatasa que ↓ estrógeno → ↓ inhibición hipofisiaria → ↑ FSH
  • Se utiliza en la disfunción ovulatoria normogonadotrópica normoestrogénica
  • No aprobado por la FDA, pero considerado como terapia de 1ra línea
  • ↓ Tasa de gemelos en comparación con citrato de clomifeno
• Citrato de clomifeno:
  • Modulador selectivo del receptor de estrógenos → ↓ inhibición hipofisaria → ↑ FSH
  • Se utiliza en la disfunción ovulatoria normogonadotrópica normoestrogénica
  • El tratamiento clásico todavía se usa, pero ya no es la 1ra línea.
• Gonadotropinas inyectables (e.g., FSH):
  • Alto riesgo de embarazos múltiples, incluidos embarazos múltiples de grandes cantidades
  • Se utiliza en la recuperación de óvulos antes de la fertilización in vitro y el hipogonadismo hipotalámico.
  • Requiere monitoreo con ultrasonidos frecuentes.
• Otros tratamientos médicos:
  • Agentes sensibilizantes a la insulina:
    • Metformina
    • Utilizados en pacientes con sobrepeso con resistencia a la insulina y SOP en combinación con otros agentes inductores de la ovulación
  • Agonistas de la dopamina:
    • Bromocriptina
    • Cabergolina
    • Se utiliza para ↓ los niveles de prolactina en la hiperprolactinemia.
• Inseminación intrauterina
  • Inyección en el útero de una muestra de semen procesado
  • A menudo combinada con la inducción de la ovulación para ↑ las tasas de embarazo

Fertilización in vitro

• Para pacientes con:
  • Inducción de ovulación/inseminación intrauterina fallida
  • Enfermedad tubárica grave
  • Edad avanzada
• Procedimiento:
  • Los ovocitos se extraen quirúrgicamente mediante guía por ultrasonido.
  • La fecundación se produce a través de:
    • Introducción de espermatozoides a partir de una muestra de semen
    • Inyección intracitoplasmática de espermatozoide
  • Los embriones se cultivan en una placa de Petri y se reimplantan en el endometrio.
• Opciones adicionales a menudo combinadas con la fertilización in vitro:
  • Diagnóstico genético preimplantacional: tamizaje de blastocistos para detectar euploidía o un defecto genético específico antes de la reimplantación
  • Inyección intracitoplasmática de espermatozoide:
    • Inyección de un solo espermatozoide en un ovocito recuperado
    • Se utiliza en pacientes con motilidad o morfología anormal de los espermatozoides.

Otras opciones de fertilidad

• Gametos de donantes (óvulos o espermatozoides)
• Embriones de donantes
• Portadoras gestacionales
• Adopción