Histiocitosis de Células de Langerhans

Descripción General

Definición

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es un trastorno neoplásico idiopático poco frecuente de las células dendríticas (células de Langerhans), que intervienen en la presentación de antígenos a las células T.

Epidemiología

• Trastorno histiocítico más frecuente
• Incidencia estimada:
  • Niños (< 15 años de edad):
    • 5-8 casos por millón y año
    • Más frecuente en niños de 1-3 años
  • Adultos: 1-2 casos por millón y año
• Más frecuente en varones que en mujeres
• La incidencia es mayor en la población blanca.
• Fumar en exceso aumenta el riesgo de HCL pulmonar monosistémica.

Clasificación

Tanto la Histiocyte Society como la OMS disponen de clasificaciones para los trastornos histiocíticos.

• La clasificación de la Histiocyte Society incluye trastornos malignos y no malignos.
• La clasificación de la OMS solo aborda los trastornos malignos.

Clasificación de la Histiocyte Society

La Histiocyte Society divide los trastornos histiocíticos en 5 categorías basadas en lo siguiente:

• Características clínicas
• Características histológicas
• Características inmunofenotípicas
• Características moleculares

Etiología y Fisiopatología

Etiología

La HCL está causada por mutaciones somáticas de genes que regulan la vía de señalización MAPK/ERK, como:

• BRAF
• MAP2K1
• RAS
• ARAF

Fisiopatología

• Mutaciones genéticas → activación de la vía MAPK → expansión clonal de precursores mieloides.
• Las células dendríticas proliferan y se acumulan debido a la continua estimulación inmunológica.
• A continuación, las células dendríticas que proliferan anormalmente se infiltran en ≥ 1 órgano → manifestaciones clínicas

Presentación Clínica

Sitios implicados

La HCL puede presentarse como un trastorno monosistémico o multisistémico.

LCH monosistémica:

• Los síntomas sistémicos suelen estar ausentes.
• Los órganos afectados pueden presentar una afectación unifocal o multifocal.
• A menudo incluye:
  • Hueso
  • Piel
  • Pulmones
  • Hipófisis
  • SNC
  • Ganglios linfáticos

HCL multisistémica:

• Afecta a ≥ 2 órganos
• La combinación de órganos implicados varía, pero puede incluir:
  • Hueso
  • Piel
  • Hipotálamo-hipofisario
  • Ganglios linfáticos
  • Pulmones
  • SNC
  • Hígado
  • Bazo
  • Mucosa oral
• En niños menores de 3 años, la HCL suele ser una enfermedad multisistémica.

HCL pulmonar

• Enfermedad pulmonar histiocítica más frecuente
• Anteriormente conocida como granuloma eosinofílico de pulmón
• Más común en adultos
• Asociada al tabaquismo (el 90% de los pacientes son ex fumadores o fumadores actuales)
• Se evidencian síntomas constitucionales (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) en el 20% de los casos.

HCL no pulmonar

Los signos y síntomas dependen del número y la localización de las zonas afectadas.

Complicaciones

Las complicaciones dependen del sistema orgánico afectado, pero pueden incluir:

• Neumotórax
• Enfermedad vascular pulmonar
• Disfunción pulmonar crónica
• Fractura ósea patológica
• Cirrosis hepática
• Perforación intestinal
• Hemorragia digestiva
• Neoplasias malignas secundarias como la leucemia linfoblástica aguda
• Ceguera (poco frecuente)

Diagnóstico

Estudios de laboratorio

Los estudios de laboratorio suelen mostrar hallazgos coherentes con los sistemas orgánicos implicados y ayudan a descartar otros diagnósticos (la lista no es exhaustiva):

• Exámenes generales:
  • Hemograma completo (con diferencial) → evaluar la afectación de la médula ósea:
    • Anemia
    • Trombocitopenia
    • Leucopenia
  • Tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) → coagulopatía (especialmente con afectación hepática).
  • Electrolitos → pueden demostrar anomalías relacionadas con trastornos endocrinos.
  • Pruebas de función renal → evaluar la afectación renal.
  • Perfil hepático → ↑ con afectación hepatobiliar.
• Una evaluación endocrina detallada puede incluir:
  • Hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 libre
  • Prolactina y factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1)
  • Cortisol sérico, hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
  • Osmolalidad sérica y urinaria
  • Hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH)
  • Testosterona (hombres)
  • Estradiol (mujeres)

Imagenología y estudios auxiliares adicionales

• Radiografía basal en la presentación inicial:
  • Radiografía de tórax → imagen inicial para síntomas pulmonares:
    • Nódulos mal definidos o estrellados
    • Patrón reticulonodular bilateral difuso (zonas media y superior)
    • Quistes o patrón en panal en la zona superior
    • Volumen pulmonar conservado
    • Conservación del ángulo costofrénico
  • Radiografía del hueso/articulación afectado: Las lesiones suelen ser osteolíticas (aspecto «perforado»).
• PET-TC de cuerpo entero con fluorodesoxiglucosa (FDG):
  • La HCL es ávida de FDG, por lo que la PET-TC detecta la afectación orgánica.
  • Superior a la radiografía, la TC o la RM en la detección de lesiones óseas de HCL
  • Realizada en pacientes ≥ 2 años de edad.
  • Recomendada para el estadiaje
• Otros estudios dependen de los lugares afectados:
  • RM cerebral con contraste de gadolinio:
    • Para afectación del SNC
    • Detecta lesiones de la masa craneal
    • Útil para evaluar la hipófisis
  • TC:
    • Puede evaluar la afectación gastrointestinal, hepática, esplénica, mediastínica y pulmonar.
    • En la HCL pulmonar se observan opacidades reticulonodulares y quistes (zonas media y superior).
  • Pruebas de función pulmonar:
    • Evaluan la afectación pulmonar
    • Pueden ser normales en enfermedad temprana
    • Pueden mostrar una capacidad de difusión reducida con anomalías obstructivas, restrictivas o mixtas.
  • Ultrasonido: puede utilizarse en la evaluación de hígado/tiroides.

Patología

• Examen de la médula ósea (especialmente con un hemograma anormal)
• Biopsia de la lesión/tumor recomendada en todos los casos:
  • Ejemplos:
    • Lesión ósea osteolítica
    • Lesión cutánea
    • Lavado broncoalveolar
    • Biopsia de pulmón
  • Las características histopatológicas varían en función del lugar de la biopsia, mostrando tejido:
    • Células de Langerhans (núcleos plegados o estriados, con citoplasma moderadamente abundante)
    • Células inflamatorias circundantes (por ejemplo, eosinófilos)
    • Diversos grados de fibrosis
    • Atipia citológica en células neoplásicas
  • La inmunohistoquímica → puede ser positiva para:
    • CD1a
    • CD207 (langerina)
    • S100
  • Genética:
    • Prueba de mutación BRAF V600E (positiva en > 50%)
    • Considerar la secuenciación de nueva generación para la vía de señalización MAPK-ERK

Tratamiento y Pronóstico

La elección del tratamiento de la HCL se basa en el tipo de HCL, la presentación clínica, los órganos afectados, la extensión de la afectación y la función orgánica. El tratamiento suele estar dirigido por un oncólogo (y potencialmente por otros especialistas).

Tratamiento de la HCL pulmonar

• Tratamiento de soporte:
  • Cese de tabaquismo
  • Evaluación periódica de la función pulmonar
  • Broncodilatadores inhalados y/o glucocorticoides para la limitación reversible del flujo aéreo
  • Rehabilitación pulmonar en pacientes con disnea de esfuerzo
  • Vacunación antineumocócica y de la influenza estacional
• Función pulmonar levemente sintomática/deteriorada: observación
• HCL pulmonar sintomática/progresiva:
  • Glucocorticoides sistémicos
  • Opciones de quimioterapia:
    • Cladribina
    • Citarabina

Tratamiento de la HCL no pulmonar

Abordaje:

• Factores que afectan el manejo:
  • Afectación del SNC
  • Otros órganos implicados
  • Enfermedad monosistémica o multisistémica
  • Afectación unifocal o multifocal
  • Presencia y grado de los síntomas
• Principios generales:
  • Unifocal, un solo sistema sin afectación de órganos críticos (SNC, corazón, hígado, bazo, médula ósea):
    • Terapia local
    • Observación
  • Multifocal, multisistémica o unifocal con afectación de órganos críticos:
    • Terapia sistémica
    • Si está asintomático o sin disfunción orgánica, puede considerarse la observación.

Afectación multisistémica en niños:

• Vinblastina
• Prednisona

Afectación multisistémica en adultos:

• Opciones de quimioterapia:
  • citarabina
  • cladribina
• Terapia dirigida para mutaciones genéticas conocidas:
  • Inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib o dabrafenib)
  • Inhibidores de MEK (por ejemplo, cobimetinib)

Afectación monosistemica:

• Lesión ósea única (riesgo no de SNC):
  • Curetaje
  • Radioterapia:
    • Para una lesión recurrente o persistente
    • No se utiliza en niños
  • El tratamiento con bifosfonatos puede reducir el dolor.
• Lesiones óseas múltiples:
  • Terapia sistémica (quimioterapia y terapias dirigidas similares a las utilizadas para la afectación multisistémica)
  • Tratamientos complementarios:
    • Cirugía
    • Radioterapia
• Dermatológicos:
  • La HCL solo cutánea puede remitir espontáneamente o evolucionar a HCL multisistémica.
  • Pacientes asintomáticos: observación
  • Sintomática o con afectación cutánea extensa:
    • Esteroides tópicos o mostaza nitrogenada
    • Metotrexato, que puede combinarse con otros agentes inmunosupresores (por ejemplo, prednisolona, 6-mercaptopurina, hidroxiurea).
    • Lenalidomida
    • Talidomida

Pronóstico

• La evolución clínica y el pronóstico de los pacientes con HCL son variables:
  • Se asocia a un buen pronóstico:
    • Enfermedad unifocal o monosistémica
    • Afectación de un único ganglio o enfermedad cutánea aislada
    • Ausencia de lesiones 1 año después del seguimiento
    • HCL pulmonar (sin tabaquismo)
  • Se asocia a un peor pronóstico:
    • Enfermedad multifocal o pacientes de alto riesgo
    • HCL con mutaciones BRAF (mayor probabilidad de recaída)
    • Afectación de órganos de alto riesgo (por ejemplo, SNC, médula ósea, hígado, bazo)
• La HCL focal crónica puede evolucionar a enfermedad multifocal o diseminada.

Diagnóstico Diferencial

• Mieloma múltiple: neoplasia en la que las células plasmáticas proliferan de forma anormal en la médula ósea, provocando el desplazamiento de las líneas celulares hematopoyéticas. La presentación clínica puede incluir dolor óseo, fracturas patológicas y signos de insuficiencia renal. Las lesiones óseas osteolíticas pueden verse en las imágenes. Las características diagnósticas distintivas son la proteína monoclonal en suero y orina, la histología (por ejemplo, células plasmáticas con abundante citoplasma basófilo) y el inmunofenotipo. El tratamiento incluye corticosteroides, quimioterapia y/o agentes inmunomoduladores.
• Enfermedad de Erdheim-Chester: a menudo una enfermedad del adulto, esta enfermedad es un trastorno histiocítico multisistémico. Los infiltrados xantogranulomatosos afectan a ≥ 1 sistema orgánico (por ejemplo, piel, pulmón, hueso, cerebro, hipófisis, retroperitoneo, sistema cardiovascular). Se observa osteosclerosis en los huesos largos, y el diagnóstico se confirma por las características patológicas, como histiocitos espumosos y células gigantes de Touton (histiocitos multinucleados) en un fondo de fibrosis (CD1a no se expresa).
• Sarcoma de células de Langerhans: neoplasia de alto grado que se presenta con afectación de un solo órgano o multisistémica. La presentación clínica es similar a la de la HCL, pero puede distinguirse por el análisis citológico. El sarcoma de células de Langerhans se caracteriza por una citología maligna (atipia celular y mitosis atípicas).
• Xantogranuloma juvenil: forma más frecuente de HCL no HCL. El xantogranuloma juvenil afecta predominantemente a niños y se presenta clínicamente con lesiones cutáneas solitarias o múltiples. La dermatoscopia ayuda al diagnóstico. La afección puede resolverse espontáneamente o requerir escisiones cutáneas curativas.
• Enfermedad de Rosai-Dorfman: proliferación anormal y acumulación de histiocitos en los ganglios linfáticos, con rara aparición de afectación extraganglionar. Los individuos pueden presentar linfadenopatía (cervical), fiebre, palidez, pérdida de peso, malestar y rinitis crónica. El diagnóstico implica el examen histopatológico (negativo para CD1a y CD207). Puede producirse una remisión espontánea. Los tratamientos incluyen terapia de soporte, administración de esteroides o interferón alfa, o quimioterapia.