Hiperplasia Suprarrenal Congénita

Epidemiología y Genética

Epidemiología

• Causa más frecuente de individuos femeninos de genotipo 46,XX con genitales ambiguos o indeterminados
• Incidencia de la hiperplasia suprarrenal congénita clásica (HSC) en el mundo: 1 de cada 15.000 nacidos vivos
• La predisposición genética varía según la etnia y la ubicación geográfica.
• Predisposición clásica a la HSC:
  • En Estados Unidos, la prevalencia es mayor en los blancos (1 de cada 15.000 nacidos vivos) que en los afroamericanos (1 de cada 42.000 nacidos vivos).
  • Yupik en Alaska: 1 de cada 280 nacidos vivos
  • Europeos blancos: 1 de cada 5.000-23.000 nacidos vivos
• Predisposición a la HSC no clásica
  • Blancos: 1 de cada 100–1.000 nacidos vivos
  • Prevalencia entre judíos asquenazíes, mediterráneos e hispanos

Genética

La hiperplasia suprarrenal congénita comprende un espectro de trastornos en los que diferentes mutaciones genéticas causan distintas deficiencias enzimáticas que afectan a la biogénesis de los esteroides, de la que se encargan las glándulas suprarrenales.

• Patrón de herencia: autosómico recesivo para todos los tipos
• Deficiencia de 21-hidroxilasa
  • Causado por mutaciones en el gen CYP21A2
  • La causa más común de HSC (> 90% de los casos)
  • La gravedad de la mutación y la función resultante de la 21-hidroxilasa o la ausencia de la misma causan 2 formas clínicas diferentes del trastorno:
    • HSC clásica (grave)
    • HCS no clásica (más leve, más común)
• Deficiencia de 11β-hidroxilasa
  • Causado por mutaciones en el gen CYP11B1
  • Causa hasta el 5% de los casos
• Deficiencia de 17α-hidroxilasa: causada por mutaciones en el gen CYP17A1
• Deficiencia de P450 oxidorreductasa (PORD): causada por mutaciones en el gen POR
• 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3BHSD): causada por mutaciones en el gen HSD3B2
• Deficiencia de aldosterona sintasa: causada por mutaciones en el gen CYP11B2
• Deficiencia de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR): causada por mutaciones en el gen STAR

Fisiopatología

Síntesis normal de hormonas suprarrenales

• La corteza suprarrenal, formada por 3 capas, es el lugar principal de la síntesis de esteroides.
  • Zona glomerulosa (capa externa): lugar de síntesis del mineralocorticoide aldosterona
  • Zona fasciculada (capa media): lugar de síntesis de los glucocorticoides, incluido el cortisol
  • Zona reticular (capa interna): lugar de síntesis de andrógenos suprarrenales, incluida la dehidroepiandrosterona (DHEA)
• La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es segregada por la hipófisis anterior.
• La ACTH estimula la corteza suprarrenal (zona fasciculada) para producir colesterol.
• El colesterol se convierte en pregnenolona.
• La pregnenolona es un sustrato para las vías de los mineralocorticoides y los glucocorticoides, que producen aldosterona y cortisol, respectivamente.
  • La aldosterona ayuda a regular los niveles de sal y agua en el organismo aumentando la reabsorción de sodio y la excreción de potasio a través de la orina.
  • El cortisol afecta en los niveles de energía, niveles de presión arterial, niveles de azúcar en la sangre y a la respuesta del cuerpo al estrés, así como en las enfermedades y en la curación de las lesiones.
• Los intermediarios metabólicos de estas 2 vías también se utilizan como sustratos para la vía de los andrógenos en la producción de testosterona.

Alteración de la síntesis hormonal en la HSC

• Causa de enzimas deficientes en la vía de la esteroidogénesis:
  • Niveles bajos de cortisol
  • Niveles bajos de aldosterona
  • Sobreproducción de andrógenos como la testosterona
• Los niveles bajos de cortisol producen una falta de retroalimentación negativa a la hipófisis, que entonces secreta excesivamente ACTH.
• Esta secreción provoca una hiperplasia suprarrenal y un aumento de la síntesis de los esteroides precursores suprarrenales.

Deficiencia de 21-hidroxilasa

• Dos subformas:
  • Pérdida de sal (aproximadamente el 75% de los casos): no hay actividad enzimática
  • Virilizante simple/no salino (aproximadamente el 25% de los casos): actividad enzimática muy baja, pero detectable, que permite cierta producción de aldosterona
• Causa la incapacidad de convertir la 17-hidroxiprogesterona en 11-deoxicortisol.
• Solo afecta a la esteroidogénesis suprarrenal.
• No afecta a la síntesis de hormonas gonadales/sexuales
• El cortisol no se produce o se produce solo parcialmente.
• El resultado es una deficiencia de cortisol y aldosterona con una acumulación de productos intermedios que se utilizan para la síntesis androgénica.

Deficiencia de 11β-hidroxilasa

• Enzima que interviene en el último paso de la síntesis del cortisol
• Determina la capacidad de convertir la 11-deoxicorticosterona (DOC) y el 11-deoxicortisol en corticosterona y cortisol, respectivamente.
• Solo afecta a la esteroidogénesis suprarrenal.
• No hay efectos en la síntesis de hormonas gonadales.
• La DOC tiene una actividad similar a la de la aldosterona y, en cantidades elevadas, inhibe la producción de renina y aldosterona.
• Produce una deficiencia de cortisol y aldosterona pero un exceso de andrógenos y mineralcorticoides (DOC).

Deficiencia de 17α-hidroxilasa

• Rara
• Inhibe la metabolización de la pregnenolona, la progesterona y sus derivados 17-hidróxidos, limitando así la esteroidogénesis únicamente a la progesterona, la DOC, la corticosterona y los derivados 18-oxigenados.
• Afecta a la síntesis suprarrenal (cortisol y aldosterona) y a la síntesis gonadal (hormonas sexuales), lo que provoca una disminución de la síntesis de cortisol y de esteroides sexuales.
• El aumento de la producción de DOC provoca una disminución de la producción de renina y aldosterona.

Deficiencia de P450 oxidoreductasa

• Rara
• El transporte anormal de electrones provoca la deficiencia y la disminución de la función de las enzimas 21-hidroxilasa, 17α-hidroxilasa y aromatasa.
• Aumento de andrógenos antes del nacimiento
• Disminución de andrógenos después del nacimiento
• Disminución de los glucocorticoides
• Mineralcorticoides equívocos
• Determina la producción de colesterol y la formación normal de los huesos.

Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

• Muy raro
• Determina la síntesis de todos los esteroides activos.
• Afecta a la síntesis suprarrenal (cortisol) y a la síntesis gonadal (hormonas sexuales).
• Da lugar a niveles más altos de 17α-hidroxiprenolona, que estimula la síntesis de corticosteroides suprarrenales.

Deficiencia de aldosterona sintasa

• Muy raro
• La enzima participa en los 3 últimos pasos de la síntesis de la aldosterona.
• Su deficiencia provoca una disminución o ausencia de la síntesis de aldosterona.
• ↑ Excreción de sodio y retención de potasio

Deficiencia de proteína reguladora aguda esteroidogénica

• La forma más rara y grave de HSC
• También conocida como hiperplasia suprarrenal lipoidea congénita
• La StAR es responsable del transporte del colesterol libre desde el exterior al interior de la membrana mitocondrial.
• La deficiencia afecta al primer paso para iniciar la síntesis de esteroides (conversión del colesterol en pregnenolona).
• Afecta a la síntesis suprarrenal (cortisol) y a la síntesis gonadal (hormonas sexuales)

Presentación Clínica

Características clínicas generales

• Hipoglicemia
• Retraso en el desarrollo
• Hiperpigmentación en zonas no expuestas al sol

Deficiencia de 21-hidroxilasa

Existe una forma clásica de HSC debida al déficit de 21-hidroxilasa y una forma no clásica. La forma clásica tiene 2 tipos diferentes: la virilizante simple y la de desgaste de sal.

La HSC clásica es la forma más grave de deficiencia de 21-hidroxilasa.

• Se presenta en el periodo neonatal/infancia.
• Genitales ambiguos/pseudohermafroditismo observados al nacer en las niñas
  • Virilización de los genitales externos femeninos
  • Clitoromegalia
  • Fusión labioescrotal
  • Seno urogenital
• Genitales externos normales en los varones genotípicos, pero pueden presentar hiperpigmentación del escroto y/o aumento del tamaño del pene.
• Los niños con el tipo de pérdida de sal suelen ser sintomáticos a los 7–14 días de vida.
  • Retraso en el desarrollo
  • Deshidratación severa
  • Hiponatremia
  • Hiperpotasemia
  • Puede producirse una crisis de pérdida de sal (crisis suprarrenal):
    • Vómitos
    • Diarrea
    • Hipotensión
    • Hipoglicemia
    • Acidosis metabólica
    • Shock hipovolémico
• Los varones con la forma virilizante simple suelen presentar síntomas a los 2–4 años de edad con virilización temprana (vello púbico, estirón, olor corporal adulto).
• Pubertad precoz (el inicio prematuro de la pubertad se produce < 8 años en las niñas y < 9 años en los niños)
• Infertilidad en ambos sexos
• Tumores de reposo suprarrenal (sobre todo testiculares, raramente ováricos)
  • Se nota en la infancia o en la adolescencia.
  • Se presentan como masas testiculares con tejido similar al suprarrenal.
  • Por lo general, es bilateral.
  • Aumenta la probabilidad de infertilidad.
  • Más común en aquellos con el tipo de desgaste de sal frente al tipo de virilización simple

La HSC no clásica es la forma más leve y común de la deficiencia de 21-hidroxilasa.

• El inicio de los síntomas se produce durante la infancia tardía, la adolescencia o la edad adulta.
• Genitales normales al nacer
• Pubertad precoz
• Aceleración de la edad ósea
• Ciclos menstruales irregulares
• Hirsutismo
• Acné
• Posibles problemas de fertilidad
• Los niños pospúberes suelen ser asintomáticos.

Deficiencia de 11β-hidroxilasa

• Genitales ambiguos observados al nacer en las niñas
• Genitales externos normales en los niños genotípicos, pero pueden tener un tamaño de pene aumentado.
• Hipertensión (debido a la acumulación de DOC mineralocorticoides)
• Hipopotasemia
• Adrenarquia prematura (desarrollo de vello axilar y púbico y olor corporal)
• Aceleración del crecimiento y de la edad ósea
• Pseudopubertad precoz
• Acné en los hombres
• Hirsutismo y ciclos menstruales irregulares en las mujeres
• Vulnerable a la crisis suprarrenal
• Los niños pueden tener tumores de reposo suprarrenal.

Deficiencia de 17α-hidroxilasa

• Individuos femeninos genotípicos con genitales externos femeninos normales
• Individuos masculinos genotípicos con pseudohermafroditismo
  • Genitales externos femeninos con vagina ciega
  • Presencia de testículos intraabdominales
• Amenorrea primaria
• Retraso en la pubertad o falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos
• Hipertensión
• Hipopotasemia

Deficiencia de P450 oxidoreductasa

• Virilización materna leve durante el embarazo
• Subvirilización de los genitales en los niños
• Hipospadias
• Genitales virilizados/ambiguos en las niñas
• Ovarios quísticos
• Patrón de anomalías craneofaciales y de las extremidades (síndrome de Antley-Bixler)
• Vulnerable a la crisis suprarrenal

Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

• Pérdida de sal en la infancia
• Genitales ambiguos en niños y niñas
  • Virilización en las niñas
  • Subvirilización en niños
• Hipotensión
• Hiperpotasemia
• Las niñas pueden tener pubertad precoz, hirsutismo, acné e irregularidades menstruales.
• La fertilidad puede verse afectada.

Deficiencia de aldosterona sintasa

• Pérdida de sal en la infancia
• Genitales externos normales en ambos sexos
• Hiponatremia
• Hiperpotasemia inducida por el estrés
• Acidosis metabólica
• Hipotensión postural en adultos

Deficiencia de proteína reguladora aguda esteroidogénica

• Insuficiencia/crisis suprarrenal grave en la infancia
  • Vómitos
  • Diarrea
  • Disminución de volumen/deshidratación
  • Hiponatremia
  • Hiperpotasemia
• Todos son individuos fenotípicamente femeninos.
• Los niños (cariotipo 46,XY) tienen genitales externos femeninos (pseudohermafroditismo masculino).
• Las niñas tienen unos genitales de apariencia normal.
• Las niñas pueden tener un desarrollo puberal alterado.

Diagnóstico

• Historia clínica y examen físico
  • Sospecha suscitada por la aparición de genitales ambiguos al nacer
  • Crisis de consumo de sal
• Tamizaje de los recién nacidos: En Estados Unidos, todos los bebés son sometidos a un tamizaje de la deficiencia de 21-hidroxilasa mediante la detección de niveles elevados de 17α-hidroxiprogesterona.
• Diagnóstico postnatal:
  • Anomalías electrolíticas
  • Análisis hormonal
    • Hipocortisolismo (visto en todos los tipos de HSC)
    • Aumento de precursores de esteroides específicos en sangre/orina (según el tipo de HSC; véase la tabla siguiente)
  • Prueba de estimulación con cosintropina (ACTH): estándar de oro para diagnosticar todas las formas de HSC
  • Resonancia magnética (RM) o ultrasonido de los genitales para buscar malformaciones del conducto de Müller.
  • El ultrasonido suprarrenal puede mostrar un agrandamiento bilateral de las glándulas suprarrenales.
  • Las pruebas genéticas se consideran si el diagnóstico sigue siendo incierto y el análisis hormonal es equívoco, o con fines de asesoramiento genético.

En la siguiente tabla se describen los hallazgos importantes en los 3 tipos más comunes de HSC.

Tratamiento

Prevención prenatal

• La dexametasona durante el embarazo puede evitar la virilización del niño afectado.
• La admisión se interrumpe cuando se demuestra el sexo masculino o se excluye la HSC.

Tratamiento general

Los objetivos generales del tratamiento son mitigar los efectos de las respectivas deficiencias de esteroides y de las cantidades excesivas de los mismos y ayudar al desarrollo sexual secundario.

• A menudo requieren una terapia de sustitución de glucocorticoides (hidrocortisona) de por vida.
• Pueden necesitarse esteroides adicionales cuando se está enfermo u hospitalizado.
• La cirugía de reconstrucción genital puede considerarse en niños con genitales ambiguos según la identidad de género.
• Asesoramiento genético

Deficiencia de 21-hidroxilasa

• Tratamiento de por vida con fludrocortisona para sustituir la aldosterona
• Dieta alta en sal y/o suplementos de cloruro de sodio
• Terapia con glucocorticoides y/o cirugía para tumores de resto suprarrenal
• El tratamiento con glucocorticoides también puede ayudar en caso de infertilidad y disfunción gonadal.

Deficiencia de 11β-hidroxilasa

• Los niños suelen ser tratados solo con glucocorticoides (hidrocortisona) para disminuir la secreción de ACTH.
• La espironolactona (bloquea los receptores mineralocorticoides) puede añadirse en las mujeres para tratar la hipertensión, la hipopotasemia y el exceso de andrógenos.
• La espironolactona debe evitarse en los varones, ya que puede causar ginecomastia y disfunción sexual; las alternativas son la eplerenona o el triamtereno.
• Dieta baja en sodio

Deficiencia de 17α-hidroxilasa

• La espironolactona puede utilizarse en las mujeres para bloquear los receptores mineralocorticoides.
• Dieta baja en sodio
• Terapia de sustitución de estrógenos en la pubertad temprana de las niñas
• Terapia de restitución de testosterona puede ser administrada a niños.

Deficiencia de P450 oxidoreductasa

• El tratamiento depende del grado de deficiencia de glucocorticoides y del grado de respuesta del cortisol a la ACTH.
• Va desde la no necesidad de glucocorticoides hasta la sustitución de por vida con hidrocortisona.
• Terapia de sustitución de hormonas sexuales adecuada a la edad de la pubertad
• Espironolactona/eplerenona para tratar la hipertensión si es necesario
• Puede ser necesaria la cirugía para las anomalías craneofaciales y de las extremidades.

3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

• Terapia de sustitución de glucocorticoides con hidrocortisona
• Tratamiento de sustitución de mineralocorticoides con fludrocortisona
• Terapia de sustitución de hormonas sexuales adecuada a la edad de la pubertad

Deficiencia de aldosterona sintasa

• Tratamiento con fludrocortisona para sustituir la aldosterona
• Dieta baja en sodio
• La gravedad clínica mejora con la edad; los adultos pueden no necesitar terapia de sustitución.

Deficiencia de la StAR

• Aproximadamente ^2⁄3 de los bebés con la forma clásica (completa) de esta enfermedad mueren durante la infancia.
• Necesidad de sustitución de glucocorticoides y mineralocorticoides para los sobrevivientes
• Terapia de sustitución de estrógenos en la pubertad para inducir los caracteres sexuales secundarios

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de insensibilidad a los andrógenos: Condición recesiva ligada al cromosoma X que afecta a individuos con un cariotipo 46,XY en el que la función de los receptores de andrógenos está alterada, con la consiguiente resistencia a la testosterona. Los fenotipos varían e incluyen individuos fenotípicos de hembra, hembra virilizada, macho subvirilizado o macho fenotípico. Los análisis hormonales, las imágenes y las pruebas genéticas ayudan a realizar el diagnóstico. El tratamiento varía según el grado de sensibilidad a los andrógenos y la identidad de género, y puede implicar la sustitución hormonal y la cirugía.
• Deficiencia de la 5-alfa reductasa de esteroides: Una condición genética autosómica recesiva que afecta a individuos con un cariotipo 46,XY. Los genitales externos suelen parecer femeninos, pero también pueden parecer masculinos o ambiguos. Los individuos afectados tienen testículos y una producción normal de testosterona. Sin embargo, existe un deterioro en la capacidad de convertir la testosterona en dihidrotestosterona (DHT), lo que provoca una subvirilización. Las pruebas hormonales y genéticas ayudan a realizar el diagnóstico. El tratamiento depende del fenotipo y de la identidad de género y puede implicar la sustitución hormonal y la cirugía.
• Síndrome de ovario poliquístico: Un trastorno ovárico común que afecta a las mujeres y que se asocia a un exceso de andrógenos y a la dificultad para concebir. Las personas nacen con genitales femeninos normales y pueden desarrollar ciclos menstruales irregulares, hirsutismo y acné. Los laboratorios y el ultrasonido pélvico ayudan al diagnóstico. El tratamiento implica cambios en el estilo de vida y medicamentos como los anticonceptivos orales, la metformina y la espironolactona para controlar los síntomas.