Hemostasia

Definición y Fases

Definición

La hemostasia se refiere a los procesos corporales innatos y escalonados que ocurren después de la lesión de un vaso, lo que resulta en la formación de coágulos.

Fases del proceso hemostático

1. Constricción del vaso sanguíneo: para limitar el flujo de sangre al área
2. Formación del tapón plaquetario: el tapón temporal inicial
3. Activación de la cascada de la coagulación: para formar un coágulo de fibrina más estable
4. Fase fibrinolítica: para romper el coágulo una vez que ya no es necesario

Vasoconstricción y Formación del Tapón Plaquetario

Los vasos lesionados se vasoconstriñen después de una lesión endotelial. Además, la exposición de la sangre a los componentes subendoteliales desencadena la formación del tapón de plaquetas.

Vasoconstricción

La lesión endotelial da como resultado una vasoconstricción transitoria a través de:

• Reflejo de estimulación neural: contracción innata de los músculos lisos vasculares tras una lesión
• Endotelina: un vasoconstrictor secretado por las células endoteliales dañadas
• Tromboxano: un vasoconstrictor liberado por las plaquetas

Pasos en la formación del tapón plaquetario

Después de una lesión de las células endoteliales, se producen los siguientes procesos con las plaquetas para formar un tapón plaquetario temporal (también conocido como hemostasia primaria):

• Adhesión
• Activación
• Agregación
• Secreción

Adhesión plaquetaria

La exposición de la sangre a los componentes subendoteliales en el sitio de la lesión hace que las plaquetas se adhieran al sitio de la lesión.

• Los receptores GpIb en las plaquetas se unen al factor de von Willebrand (vWF) expuesto dentro de la matriz subendotelial. Este vínculo es lo suficientemente fuerte como para resistir la fuerza de corte de la sangre que fluye.
• Ocurren otras interacciones de adhesión:
  • Involucra colágeno, otros receptores de glicoproteínas y receptores de tirosina quinasa
  • Contribuye tanto a la adhesión como a la activación de las plaquetas
• Las plaquetas adherentes se activan.

Activación de plaquetas

Las plaquetas activadas mejoran aún más la adhesión y agregación plaquetaria y estimulan la secreción.

• Activadores de plaquetas:
  • Potentes activadores plaquetarios:
    • Trombina: producida en la cascada de la coagulación
    • Colágeno: interactúa con las plaquetas en el sitio de la lesión
  • Activadores de plaquetas más débiles:
    • Adenosín difosfato: actúa de forma autocrina → liberado por las plaquetas para ayudar a activar otras plaquetas
    • Epinefrina
• Plaquetas activadas:
  • Experimentan un cambio de forma para convertirse en un seudópodo alargado → la nueva forma es extremadamente adherente
  • Activan su receptor GpIIb/IIIa para que sean capaces de unirse al fibrinógeno
  • Liberan sus gránulos (ver “Secreción de plaquetas” a continuación) → que ayudan en la activación de la cascada de coagulación

La agregación plaquetaria

• Los receptores GpIIb/IIIa presentes en las plaquetas activadas comienzan a unirse al fibrinógeno.
• El fibrinógeno es una molécula simétrica que puede unirse a 2 plaquetas simultáneamente (1 en cada extremo del fibrinógeno).
• Forma puentes de fibrinógeno entre las plaquetas
• Da como resultado la agregación de plaquetas y la formación de un tapón hemostático primario

Secreción de plaquetas

Las plaquetas contienen 2 tipos de gránulos. Estos gránulos liberan diversas sustancias cuando se activan las plaquetas.

• Funciones de las sustancias secretadas:
  • Reclutar y activar plaquetas adicionales
  • Estimular la expresión de GpIIb/IIIa en plaquetas → agregación mejorada
  • Promover la vasoconstricción
  • Estimular el proceso de reparación vascular a través del reclutamiento de fibroblastos/células de músculo liso
  • Contribuir al inicio de la cascada de la coagulación
• Los gránulos alfa contienen:
  • Fibrinógeno
  • vWF
  • Factor V (parte de la vía común de la cascada de la coagulación)
  • Factor de crecimiento derivado de plaquetas
  • Factor plaquetario-4
  • Fibronectina
  • Trombospondina
• Los gránulos densos contienen:
  • Adenosín difosfato
  • Serotonina
  • Histamina
  • Calcio

Cascada de Coagulación

Descripción general

La cascada de la coagulación es una serie de reacciones que finalmente genera un fuerte coágulo de fibrina reticulado. Este proceso también se conoce como hemostasia secundaria.

• Varios factores de la coagulación se activan secuencialmente por 1 de las 2 vías:
  • Vía extrínseca: principal responsable del inicio de la cascada
  • Vía intrínseca: involucrada principalmente en la amplificación de la cascada
• Vía común:
  • Las vías extrínseca e intrínseca se unen para formar la vía común final cuando se activa el factor X.
  • La formación del coágulo de fibrina se produce al final de la vía común.
• Iniciación:
  • La vía extrínseca se activa con la lesión endotelial y finalmente produce el factor X activado (Xa).
  • El factor Xa luego se mueve a través de la vía común.
  • La trombina se produce en la vía común.
• Amplificación:
  • La producción inicial de trombina activa múltiples factores en las vías intrínseca y común.
  • A medida que se activa la vía intrínseca, se produce una mayor cantidad de factor Xa.
  • El factor Xa permite una mayor activación de la vía común:
    • Se produce más fibrina → propaga el coágulo
    • Se produce más trombina → bucles de retroalimentación positiva

Factores de coagulación

Los factores de coagulación son proteasas de serina similares a la tripsina y se indican con números romanos.

• Todos los factores procoagulantes se sintetizan en el hígado excepto:
  • Factor VIII: producido en las células endoteliales
  • vWF: producido en los megacariocitos y células endoteliales
• Factores dependientes de la vitamina K:
  • Se someten a carboxilación para volverse funcionales, requieren de vitamina K
  • Procoagulantes:
    • Factor II
    • Factor VII
    • Factor IX
    • Factor X
  • Anticoagulantes:
    • Proteína C
    • Proteína S
  • Vitamina K:
    • Sintetizada principalmente en el colon
    • Activada por la epóxido reductasa en el hígado
    • Funciona como cofactor de la gamma-glutamil carboxilasa para carboxilar los factores dependientes de la vitamina K
    • Estos factores carboxilados ganan afinidad por los fosfolípidos cargados negativamente en las plaquetas → promueven la coagulación
• Forman complejos enzimáticos multicomponentes que:
  • Realizan pasos críticos en la cascada de la coagulación
  • Cada uno contiene una proteasa, un cofactor y un sustrato
  • Se unen a fosfolípidos aniónicos de superficies de membrana
    • Restringen la mayoría de la generación de trombina a los sitios de lesión vascular
• 3 complejos enzimáticos multicomponentes procoagulantes primarios:
  • X-asa extrínseca (tenasa pronunciada):
    • Factor VIIa (proteasa) + factor tisular (cofactor) + factor X (sustrato)
    • Activa factor X → factor Xa
  • X-asa intrínseca:
    • Factor IXa (proteasa) + factor VIIIa (cofactor) + factor X (sustrato)
    • Activa factor X → factor Xa
  • Protrombinasa:
    • Factor Xa (proteasa) + factor Va (cofactor) + protrombina (sustrato)
    • Activa protrombina → trombina

Vía extrínseca: la vía del factor tisular

La vía extrínseca es el principal mecanismo fisiológico por el cual se inicia la coagulación.

• Implica X-asa extrínseca
• Comienza con el factor tisular en la matriz subendotelial expuesta:
  • Una glicoproteína de membrana
  • Expresado solo después de una lesión endotelial
• El factor tisular activa el factor VII → VIIa
• El factor VIIa activa el factor X → Xa. El factor Xa es el 1er paso en la via común.
• En resumen, el factor tisular activa VII → VIIa, que activa X → Xa → vía común

Vía intrínseca: la vía de contacto

La vía intrínseca es la principal responsable de la amplificación de la activación del factor X. El factor X es activado por la trombina inicial generada por la vía extrínseca/común, pero también puede activarse directamente por una lesión endotelial.

• La exposición al colágeno cargado negativamente en la matriz subendotelial activa el cininógeno de alto peso molecular y la precalicreína
• Cininógeno de alto peso molecular + precalicreína activan el factor XII → XIIa
• El factor XIIa activa:
  • Factor XI → XIa
    • La trombina (de la vía común) también activa el factor XI.
  • Precalicreína → calicreína
    • La calicreína aumenta la activación adicional de XII → XIIa
• El factor XIa activa el factor IX → IXa
• X-asa intrínseca: el factor IXa (proteasa) se combina con el factor VIIIa (cofactor) para activar el factor X (sustrato) → Xa
  • Factor VIII:
    • Activado por el factor Xa y la trombina (ambos generados inicialmente por las vías extrínseca y común)
    • Estabilizado por vWF
  • El factor Xa es el 1er paso en la via común.
• En resumen, cininógeno de alto peso molecular + precalicreína activa → 12, que activa → 11, que activa → 9, que se combina con 8 para activar → 10

Via común

• Comienza con protrombinasa: el factor Xa se combina con el factor Va y el calcio para activar la protrombina (factor II) → trombina (factor IIa)
• La trombina (factor IIa) activa lo siguiente:
  • Fibrinógeno (factor I) → fibrina (factor Ia) → propagación del coágulo
  • Factor XIII → XIIIa → entrecruzamiento de polímeros de fibrina para estabilizar el coágulo
  • Factor XI → XIa en la vía intrínseca
  • Factor VIII → VIIIa en la vía intrínseca
  • Factor V → Va en la vía común
  • Plaquetas → plaquetas activadas → agregación y secreción
• La generación de trombina conduce a múltiples bucles de retroalimentación positiva → ↑↑ producción de trombina

Inhibición de la Coagulación y la Fase Fibrinolítica

Inhibición de la coagulación

El cuerpo produce varias sustancias que inhiben la unión, agregación y secreción de plaquetas, así como también funcionan como anticoagulantes naturales. Estos mecanismos limitan la coagulación a sitios focales específicos y mantienen la sangre líquida.

• Inhibidor de la vía del factor tisular:
  • Inhibe la activación del factor X
  • Localizado principalmente en la superficie de las células endoteliales microvasculares
• Antitrombina:
  • Anticoagulante circulante natural producido por el hígado
  • Inhibe las formas activadas de los factores II, IX y X
  • La heparina aumenta la tasa de inactivación del factor
• Proteínas C y S:
  • Factores dependientes de vitamina K producidos por el hígado
  • La proteína C escinde e inactiva los factores V y VIII.
  • La proteína S aumenta la actividad de la proteína C.
• Otras sustancias anticoagulantes producidas por las células endoteliales:
  • Prostaciclina: un vasodilatador que bloquea la agregación plaquetaria
  • Óxido nítrico: un vasodilatador que bloquea la adhesión y agregación plaquetaria
  • Trombomodulina: se une a la trombina y la convierte en un anticoagulante que activa la proteína C

Fase fibrinolítica

El sistema fibrinolítico funciona para eliminar el coágulo después de que se repara el vaso y el proceso se lleva a cabo principalmente mediante la plasmina.

• Plasmina: escinde los polímeros de fibrina (fibrinólisis)
• El plasminógeno se activa (se convierte en plasmina) por:
  • Activador tisular del plasminógeno
  • Activador del plasminógeno en orina también conocido como uroquinasa
  • Ambos son secretados por las células endoteliales.
• Fibrinólisis:
  • Forma productos de degradación de fibrina (e.g., dímero D)
  • Genera nuevos sitios de unión a plasmina en fibrina parcialmente degradada

Estudios de Laboratorio para la Hemostasia

• Tiempo de protrombina (TP):
  • Tiempo que tarda el plasma en coagularse cuando se expone al factor tisular
  • Mide la función de las vías extrínseca y común
  • Rango normal: aproximadamente 11–13 segundos
  • Elevado en:
    • Terapia con warfarina
    • Deficiencia de vitamina K
    • Deficiencia de los factores II, V, VII y X
    • Enfermedad del higado
    • Coagulación intravascular diseminada (CID)
• Índice internacional normalizado(INR, por sus siglas en inglés):
  • Una relación que compara el TP del paciente con un TP de referencia
  • Mide la función de las vías extrínseca y común
  • Rango normal: aproximadamente 0,8–1,1
• Tiempo de tromboplastina parcial (TTP):
  • Tiempo que tarda el plasma en coagularse cuando se expone a una sustancia cargada negativamente (que activa la vía intrínseca)
  • Mide la función de las vías intrínseca y común
  • Rango normal: 25–40 segundos
  • Elevado en:
    • Terapia con heparina
    • Hemofilia (factor VIII o IX anormal)
    • Enfermedad de von Willebrand
    • Enfermedades hepáticas
    • CID
• Tiempo de sangrado:
  • Mide la función plaquetaria
  • Rango normal: 2–7 minutos
  • Prolongado en:
    • Trombocitopenia
    • CID
    • Enfermedad de von Willebrand
    • Enfermedad de Bernard-Soulier
    • Trombastenia de Glanzmann
    • Insuficiencia renal
    • Uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o aspirina
• Fibrinógeno:
  • Precursor de la fibrina
  • Los niveles anormalmente bajos pueden aumentar el riesgo de sangrado.
  • Rango normal: 200–400 mg/dL
  • El sangrado anormal tiende a ocurrir cuando los niveles < 100 mg/dL
• Dímero D:
  • Un producto primario de degradación de fibrina
  • Liberado tras la escisión de la fibrina entrecruzada por la plasmina
  • Indica coagulación y fibrinólisis reciente o en curso
  • Rango normal: < 500 ng/mL

Relevancia Clínica

Trastornos de la hemostasia primaria (formación del tapón plaquetario)

• Trombastenia de Glanzmann: un síndrome hemorrágico autosómico recesivo caracterizado por una deficiencia del receptor GpIIb/IIIa, lo que resulta en una falta de agregación plaquetaria
• Síndrome de Bernard-Soulier: un síndrome hemorrágico autosómico recesivo caracterizado por la deficiencia del receptor GpIb, lo que resulta en una falla en la adhesión plaquetaria. El síndrome de Bernard-Soulier se puede diagnosticar mediante un ensayo de ristocetina. La ristocetina activa el vWF para permitir la unión al receptor plaquetario GpIb; sin embargo, en el síndrome de Bernard-Soulier, las plaquetas no se adhieren en el ensayo.
• Trombocitopenia inmune: un trastorno autoinmune caracterizado por autoanticuerpos anti-GpIIb/IIIa, que conducen a la destrucción de las plaquetas. La trombocitopenia inmunitaria a menudo ocurre después de infecciones víricas gastrointestinales o respiratorias, aunque también puede ser una afección inducida por medicamentos. Clínicamente, la trombocitopenia inmunitaria puede presentarse con sangrado prolongado, petequias, hematomas fáciles y/o púrpura. El tratamiento puede incluir una transfusión de plaquetas o esplenectomía, o tratamiento con esteroides e inmunoglobulinas intravenosas.
• Púrpura trombocitopénica trombótica: un trastorno hemorrágico caracterizado por una pentada de fiebre, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiencia renal y síntomas neurológicos. La púrpura trombocitopénica trombótica ocurre debido a una deficiencia congénita o adquirida de ADAMTS-13, que es una metaloproteasa que escinde el vWF. Una deficiencia de ADAMTS-13 da como resultado grandes multímeros de vWF que aumentan la agregación plaquetaria, lo que provoca trombosis microvascular y consumo de plaquetas.

Trastornos de la hemostasia secundaria (la cascada de la coagulación)

Hemofilia: un raro trastorno de la coagulación de la sangre en el que el cuerpo carece de factores de coagulación de la sangre (factor VIII en la hemofilia A; factor IX en la hemofilia B). Los individuos afectados presentan sangrado anormal que puede ocurrir espontáneamente o después de un traumatismo menor. Estos individuos pueden sangrar en los espacios articulares y desarrollar una hemorragia interna potencialmente mortal.

Trastornos mixtos que afectan tanto a las plaquetas como a los factores de coagulación

• Enfermedad de von Willebrand: el trastorno hereditario más común de la hemostasia causado por una deficiencia cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand. Hay 3 tipos principales, que difieren en gravedad, aunque todos tienden a presentar anomalías hemorrágicas. El factor von Willebrand es necesario tanto para la adhesión plaquetaria inicial como para ayudar a estabilizar el factor VIII en la vía intrínseca.
• CID: una afección médica grave en la que la cascada de la coagulación se activa sistémicamente, lo que da lugar a múltiples coágulos que pueden provocar daños permanentes en los órganos diana. Durante la CID, los factores de coagulación se consumen por completo. La coagulación intravascular diseminada siempre tiene una causa secundaria. Las infecciones, quemaduras y tumores malignos se encuentran entre las causas más comunes. La coagulación intravascular diseminada también puede ocurrir durante una hemorragia posparto grave. Los hallazgos de laboratorio incluyen trombocitopenia, prolongación de TP y TTP y elevación de los niveles de dímero D.
• Cirrosis: el hígado es el sitio principal de síntesis de la mayoría de los factores de coagulación. Además de la síntesis alterada de los factores de la coagulación, la cirrosis también puede provocar de forma independiente trombocitopenia debido al secuestro de plaquetas en el bazo y a la disminución de la producción de trombopoyetina. Las propias plaquetas también pueden ser disfuncionales.

Trastornos de la fibrinólisis

• Mutación del factor V de Leiden: da como resultado la producción del factor V mutante, que es resistente a la degradación por la proteína C activada, lo que conduce a un aumento de la producción de trombina y a un estado procoagulante en la sangre. Las complicaciones incluyen trombosis venosa profunda, trombosis venosa cerebral y embolismo pulmonar.
• Mutación del gen de la protrombina: la 2da trombofilia hereditaria más común después del factor V Leiden. Las mutaciones puntuales en el gen de la protrombina conducen a un aumento de los niveles de protrombina, lo que conduce a un estado de hipercoagulabilidad y un mayor riesgo de tromboembolismo venoso.
• Deficiencia de proteína C o S: resulta en la incapacidad de inactivar los factores Va y VIIIa. Al igual que el factor V Leiden, existe un mayor riesgo de tromboembolismo venoso y necrosis cutánea inducida por warfarina.
• Deficiencia de antitrombina: un trastorno heredado o adquirido que resulta en una actividad antitrombina que es < 80% de su actividad normal. La deficiencia de antitrombina conduce a una disminución de la inhibición de los factores II, IX y X, creando así un estado de hipercoagulabilidad.