Hemofilia

Descripción General

Definición

Las hemofilias son un grupo de trastornos de la hemostasia secundaria debidos a la deficiencia de factores de coagulación específicos.

Epidemiología

En Estados Unidos nacen unos 400 niños al año con hemofilia.

Se han descrito 3 tipos diferentes:

• Hemofilia A:
  • Casi siempre afecta a los hombres (recesivo ligado a X)
  • 1 de cada 5 000 hombres
  • La más común: representa el 80% de todos los casos
• Hemofilia B:
  • Casi siempre afecta a los hombres (recesivo ligado a X)
  • 1 de cada 30 000 hombres
  • Clínicamente indistinguible de la hemofilia A
• Hemofilia C:
  • Afecta a hombres y mujeres por igual
  • Puede ser autosómica recesiva o autosómica dominante según la mutación específica
  • 1 de cada 1 millón de hombres y mujeres

Etiología

Mutación genética que resulta en una deficiencia de factores de coagulación:

• Hemofilia A:
  • Factor VIII: mutaciones recesivas ligadas a X en el gen F8
  • Situado en el cromosoma X
• Hemofilia B (enfermedad de Christmas):
  • Factor IX: mutaciones recesivas ligadas a X en el gen F9
  • Situado en el cromosoma X
• Hemofilia C:
  • Factor XI: mutaciones en el gen F11
  • Situado en el cromosoma 4

Hemofilia adquirida:

• El paciente desarrolla autoanticuerpos inmuno-mediados contra las proteínas de la coagulación (más comúnmente el factor VIII).
• Idiopática en un 50%.
• Puede ser secundaria a trastornos autoinmunes como el lupus, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el síndrome de Sjögren y la enfermedad inflamatoria intestinal
• Otras condiciones predisponentes son los traumatismos mayores y el embarazo.

Fisiopatología

Genética

• Mutaciones del gen F8 en el cromosoma X:
  • 40%–45% de los casos graves de hemofilia A están causados por una inversión importante de la sección del intrón 22 en el brazo largo del cromosoma X.
  • 1%–5% de los casos graves de hemofilia A están causados por una inversión importante de la sección del intrón 1 en el brazo largo del cromosoma X.
  • Las mutaciones puntuales y las pequeñas deleciones/inserciones están presentes en aproximadamente el 60% de los casos de hemofilia A, pero no predomina ninguna mutación o deleción específica.
• Mutaciones del gen F9 en el cromosoma X:
  • Altamente heterogéneo: incluye deleciones, duplicaciones, inserciones, variantes del sitio de empalme, variantes erróneas y variantes sin sentido
  • 40%–45% de los casos graves de hemofilia B están causados por variantes de sentido erróneo.
• Mutaciones del gen F11 en el cromosoma 4:
  • Se han notificado más de > 200 variantes patogénicas distintas en el gen F11.
  • La mutación de sentido erróneo Phe283Leu en el exón 9 es responsable de una mayor prevalencia entre las personas de ascendencia judía asquenazí.

Cascada de coagulación

• Produce un coágulo de fibrina estable en el lugar de la lesión
• Existen dos vías de coagulación: intrínseca y extrínseca
• Las dos vías convergen en una vía común; el resultado final es la formación de un coágulo de fibrina.
• Los factores Ⅷ, Ⅸ y XI son componentes de la vía intrínseca.
• Las deficiencias de los factores provocan una disfunción de la hemostasia:
  • Reducción de la activación de la protrombina a trombina → reducción de los niveles de trombina
  • Disminución de la formación de coágulos de fibrina → retraso en la hemostasia
• La gravedad de la enfermedad es proporcional a la gravedad de la carencia:
  • Leve: > 5% de los niveles normales
  • Moderado: 1%–5% de los niveles normales
  • Grave: < 1% de los niveles normales

Presentación Clínica

Manifestaciones

La presentación se basa principalmente en la gravedad de la deficiencia del factor.

Deficiencia leve a moderada:

• Se presenta después de un traumatismo o una intervención quirúrgica
• Edad media de inicio > 10 meses, cuando el niño empieza a gatear o caminar
• Hemorragia desproporcionada con respecto a la respuesta tisular esperada dado el nivel de traumatismo
• Hemartrosis (sangrado en las articulaciones):
  • El derrame articular puede provocar dolor y ↓ amplitud de movimiento.
  • Los derrames repetitivos pueden causar una destrucción temprana de la articulación.
• Hematoma (sangrado en el músculo):
  • Con o sin contusiones excesivas
  • Puede provocar un síndrome compartimental

Deficiencia más severa:

• Se presenta primero en la infancia temprana:
  • Al nacer: hemorragia intracraneal o cefalohematoma por deformación craneal debido a un traumatismo vaginal normal en el parto
  • 1–10 días: sangrado prolongado después de la circuncisión
  • 1–4 semanas: sangrado del muñón umbilical
• Puede presentar una hemorragia espontánea a cualquier edad
• Hemorragias nasales y encías sangrantes después de cepillarse los dientes
• Sistema nervioso central (SNC) (hemorragia intracraneal):
  • Puede presentarse con alteración del estado mental, letargo, vómitos
  • Requiere atención médica inmediata
• Gastrointestinal (sangrado en el tracto gastrointestinal):
  • Puede presentarse con hematemesis, heces sanguinolentas si el sangrado es abundante
  • Puede presentarse con síntomas/signos de anemia, heces negras si hay hemorragia oculta
• Genitourinario (hemorragia en las vías urinarias):
  • Puede presentarse con hematuria si hay hemorragia grave
  • Puede presentar síntomas/signos de anemia si hay una hemorragia oculta

Complicaciones a largo plazo

• Artropatía hemofílica:
  • Los componentes de la sangre son cáusticos para el sinovio.
  • Causa una destrucción progresiva de la articulación, pérdida de la amplitud de movimiento
• Infecciones asociadas a la transfusión de productos sanguíneos:
  • Raro con las precauciones de detección adecuadas, que se instituyeron en 1985
  • Muchos adultos supervivientes que recibieron transfusiones antes de eso están infectados con patógenos transmitidos por la sangre
• Desarrollo de autoanticuerpos del factor VIII (inhibidores del factor VIII) tras transfusiones repetitivas:
  • Los pacientes desarrollan una “alergia” a un tratamiento que podría salvarles la vida → mayor susceptibilidad a complicaciones hemorrágicas graves
  • Puede provocar indirectamente un retraso en el crecimiento y en el desarrollo sexual

Diagnóstico

El diagnóstico de la hemofilia se hace sobre la base de la sospecha clínica (generalmente debido a un evento hemorrágico) seguida de la demostración de niveles deficientes de un factor (< 40%).

Antecedentes

• Los antecedentes familiares pueden estar presentes en los ancestros masculinos.
• Los antecedentes familiares negativos no excluyen el diagnóstico.
• Informes de hematomas, hemorragias espontáneas o hemorragias desproporcionadas con respecto a un determinado traumatismo
• Informes de hemartrosis, hematuria, hematemesis, etc.

Examen físico

• Equimosis
• Hemartrosis
• Hematomas

Exámenes de laboratorio

• Hemograma
  • Hemoglobina/hematocrito normal o disminuido, dependiendo de la hemorragia oculta o macroscópica
  • Recuento normal de plaquetas
• Estudios de coagulación:
  • Tiempo de sangrado normal
  • Tiempo de protrombina (PT, por sus siglas en inglés) normal
  • Elevación del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, por sus siglas en inglés): vía intrínseca
  • Niveles séricos bajos de factor VIII, IX u XI (el factor será < 40% del rango normal)
  • Comprobar el factor de Von Willebrand (FVW) si los niveles de factor VIII son bajos para descartar la enfermedad de Von Willebrand
• Pruebas genéticas:
  • Las pruebas genéticas no son necesarias para diagnosticar la hemofilia.
  • Generalmente, se reserva para los familiares de primer grado de la mujer a efectos de planificación familiar/asesoramiento genético
• Imagenología:
  • Tomografía computarizada (TC) del cerebro: evaluación de la hemorragia intracraneal
  • TC de abdomen: evaluación de hemorragia retroperitoneal/hematoma
  • Ultrasonido de abdomen: evaluación de hemorragia retroperitoneal/hematoma
  • Ultrasonido de la articulación: evaluación articular de inflamación/hemartrosis

Tratamiento

Consideraciones generales

• Asesoramiento genético
• Planificación quirúrgica y/u obstétrica cuidadosa
• Evitar los deportes de contacto.
• Evitar los medicamentos que dificultan la función plaquetaria (aspirina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE)).
• Tratamiento del dolor en casos seleccionados

Corrección profiláctica crónica de la deficiencia en pacientes con deficiencia grave

• Infusiones crónicas del factor deficiente para mantener los niveles por encima del rango crítico:
  • 2–3 transfusiones/semana (aunque existen fórmulas de acción más prolongada)
  • El objetivo es mantener los niveles en > 1%.
  • Concentrado de factor VIII recombinante para la hemofilia A
  • Concentrado de factor IX recombinante para la hemofilia B
  • Concentrado de factor XI o plasma fresco congelado (PFC) para la hemofilia C
• Desmopresina para la hemofilia A leve: La desmopresina aumenta la liberación endotelial del factor VIII, pero no del factor IX, y del FVW.
• Agentes antifibrinolíticos: ácido épsilon-amino caproico o ácido tranexámico para controlar las hemorragias locales (hemorragias en las encías o en el tracto gastrointestinal y durante la cirugía oral)
• Anticuerpo monoclonal emicizumab aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para la profilaxis de las hemorragias en la hemofilia A:
  • No se asocia con el desarrollo de inhibidores del factor VIII
  • Cobertura limitada por parte de terceros pagadores, costo y disponibilidad limitada restringen el uso.

Episodios de hemorragia aguda

• Transfusión inmediata del factor deficiente:
  • Concentrado de factor VIII recombinante para la hemofilia A
  • Concentrado de factor IX recombinante para la hemofilia B
  • Concentrado de factor XI o PFC para la hemofilia C
• Transfusión conjunta con eritrocitos empaquetados en contexto de inestabilidad hemodinámica

Evaluación/intervención quirúrgica

• Hemorragia intracraneal
• Síndrome compartimental
• Desbridamiento/reducción/evacuación de hematomas
• Artrocentesis, reemplazo articular

Pronóstico

• La hemofilia grave tiene como pronóstico una esperanza de vida limitada.
• Disponibilidad de concentrados de factores → mejora significativa de la esperanza de vida y de la calidad de vida
• La esperanza de vida de los pacientes con hemofilia nacidos después de 1985 es de unos 65 años.
• La causa más común de muerte es insuficiencia hepática.
• Las complicaciones de la infección por VIH y hepatitis C siguen siendo la causa más importante de muerte en los pacientes nacidos antes de 1985.

Diagnóstico Diferencial

• Insuficiencia hepática: el hígado es el lugar donde se sintetizan los factores de coagulación; por lo tanto, un hígado disfuncional provocaría una deficiencia en los factores de coagulación. La insuficiencia se diagnosticaría clínicamente en el contexto de la enfermedad hepática con la confirmación de la naturaleza de la diátesis hemorrágica a través de los análisis de laboratorio. El tratamiento está dirigido a controlar las hemorragias, sustituir los factores de coagulación deficientes y abordar la causa subyacente de la enfermedad hepática.
• Deficiencia de vitamina K: la vitamina K es necesaria para la activación de los factores de coagulación II, VII, IX y X; por lo tanto, una deficiencia llevaría a la inactivación de estos factores y presentaría complicaciones hemorrágicas. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de laboratorio que demuestran niveles bajos de vitamina K y una deficiencia posterior de los factores de coagulación asociados. El tratamiento está dirigido a controlar las hemorragias y a corregir la deficiencia de vitamina K y/o los factores de coagulación deficientes.
• Coagulación intravascular diseminada (CID): la coagulación intravascular diseminada, un desequilibrio entre los factores protrombóticos y antitrombóticos nativos, es una complicación de muchas enfermedades. Un acontecimiento incitante provoca una trombosis generalizada (agotando las reservas de factores de coagulación disponibles) seguida de una hemorragia incontrolada. Tiene una alta morbilidad y mortalidad, por lo que requiere intervención de cuidados críticos. El tratamiento está dirigido al control de la hemorragia, la reanimación para mantener la estabilidad hemodinámica y el abordaje del acontecimiento desencadenante.
• Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): trastorno debido a una deficiencia de la metaloproteinasa responsable de la descomposición del FVW, que puede ser congénita o adquirida: la púrpura trombocitopénica trombótica entra en el diagnóstico diferencial con la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) y la CID, que se presentan con trombocitopenia. La púrpura trombótica trombocitopénica es más aguda que la hemofilia y requiere plasmaféresis urgente.
• Púrpura de Henoch-Schönlein: una vasculitis autoinmune de pequeños vasos: la púrpura de Henoch-Schönlein se presenta típicamente como una tétrada de dolor abdominal, artralgia, erupción purpúrica y hematuria. El trastorno se diagnostica clínicamente y se trata sintomáticamente.
• Enfermedad de Von Willebrand: trastorno hemorrágico hereditario autosómico que puede presentarse con hemorragias leves o moderadas a cualquier edad: el diagnóstico se realiza mediante la demostración de la deficiencia de FVW en los análisis de laboratorio. El tratamiento es con control de la hemorragia, administración de desmopresina y agentes antifibrinolíticos.