Glomerulonefritis Proliferativa Difusa

Descripción General

Definición

La glomerulonefritis proliferativa difusa, una clasificación histopatológica de la glomerulonefritis comúnmente asociada con enfermedades autoinmunes, se caracteriza por un aumento de la proliferación celular que afecta > 50% de los glomérulos.

• Las células mesangiales, epiteliales, endoteliales e inflamatorias están aumentadas en los glomérulos.
• Puede progresar a glomerulonefritis rápidamente progresiva

Etiología

• La nefritis lúpica de clase IV es la causa más común de glomerulonefritis proliferativa difusa.
• Nefropatía por IgA
• Enfermedad anti-membrana basal glomerular
• Granulomatosis con poliangeitis
• Poliangeitis microscópica
• Púrpura de Henoch-Schönlein
• Crioglobulinemia
• Vasculitis
• Causas infecciosas:
  • Endocarditis infecciosa
  • Hepatitis C
  • Hepatitis B

Epidemiología

• Prevalencia de la nefritis lúpica: alrededor del 40% de las personas con lupus en los Estados Unidos
• Incidencia de enfermedad renal en etapa terminal atribuida a nefritis lúpica: 4,5 casos por 1 millón de casos en la población general
• Las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar glomerulonefritis proliferativa difusa.
• Los hombres tienen más probabilidades de desarrollar casos agresivos de glomerulonefritis proliferativa difusa.

Fisiopatología

Mecanismo de lesión

• Depende de la causa subyacente de la glomerulonefritis proliferativa difusa
• Generalmente, implica la deposición sobre complejos inmunes, que a su vez activa la vía del complemento:
  • Los complejos inmunes son agregados de antígenos y anticuerpos.
  • El depósito se produce en el mesangio, la membrana basal glomerular o ubicaciones subendoteliales o subepiteliales.
  • Da como resultado el reclutamiento de infiltrados celulares inflamatorios, la proliferación de células mesangiales y endoteliales y la necrosis
  • Los casos graves pueden tener células cresénticas (células epiteliales, macrófagos activados y fibrina) y trombos de fibrina.
• La liberación de citoquinas conduce a una lesión celular.

Efectos

• Ataque inmunológico al glomérulo → ↑ permeabilidad de la membrana basal glomerular a proteínas, eritrocitos y leucocitos
• Los bucles capilares se borran y se desarrolla esclerosis → hipertensión e insuficiencia renal
• Necrosis fibrinoide en la vasculatura glomerular → vasculitis → ↓ filtración y función renal

Presentación Clínica

Manifestaciones generales

Las presentaciones varían considerablemente, y la mayoría de los síntomas se deben a la disminución de la tasa de filtración glomerular causada por la glomerulonefritis proliferativa difusa.

• Síntomas inespecíficos:
  • Náuseas
  • Fatiga
  • Vómitos
  • Oliguria
• Síntomas nefríticos:
  • Proteinuria
  • Hipertensión
  • Edema
  • Hematuria

Presentación en relación con la enfermedad de base

Debido a que la glomerulonefritis proliferativa difusa es causada por otra afección, los síntomas de la causa subyacente a menudo están presentes, como en:

• Lupus eritematoso sistémico (LES):
  • Erupción
  • Dolores en las articulaciones
  • Fotosensibilidad
  • Serositis
  • Úlceras bucales
• Nefropatía IgA:
  • Infección gastrointestinal o de las vías respiratorias superiores previa
  • Dolor de costado
  • Hematuria macroscópica
• Enfermedad anti-membrana basal glomerular:
  • Mayoría con enfermedad renal
  • Alrededor del 25%–60% con manifestaciones pulmonares:
    • Hemoptisis
    • Tos
    • Disnea
• Granulomatosis con poliangeitis:
  • Pulmonar (hemoptisis, tos)
  • Cabeza y cuello (hemorragias nasales, hipoacusia, deformidades del cartílago nasal)

Diagnóstico

Biopsia renal

• Estándar de oro para el diagnóstico
• Microscopía óptica:
  • Hipercelularidad marcada de células endoteliales y mesangiales
  • Engrosamiento de los bucles capilares (bucles de alambre)
  • Infiltración de células inflamatorias
  • Formas graves: células cresénticas y necrosis
• Microscopía de inmunofluorescencia:
  • Tinción glomerular ausente (o leve) para inmunoglobulina y/o complemento en glomerulonefritis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos (enfermedad pauciinmune)
  • Depósito granular de inmunoglobulinas, complemento y fibrina a lo largo de la membrana basal glomerular en la mayoría, excepto en la enfermedad anti-membrana basal glomerular
  • Depósito lineal en la enfermedad anti-membrana basal glomerular
• Microscopio de electrones:
  • Depósitos electro-densos observados en las áreas mesangial, subendotelial intramembranosa y subepitelial
  • En LES: lesiones en asa de alambre en las áreas mesangial y subendotelial
  • En enfermedad anti-membrana basal glomerular: depósitos lineales e intramembranosos
  • En glomerulonefritis postestreptocócica: depósitos subepiteliales (jorobas)
  • En glomerulonefritis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos: pocos o ningún depósito

Otras pruebas diagnósticas

• Los hallazgos del hemograma (según la enfermedad subyacente) pueden incluir:
  • Anemia
  • Leucopenia
  • Linfopenia
  • Trombocitopenia
• Pruebas de función renal:
  • ↑ Creatinina sérica por daño renal
  • ↑ Nitrógeno de urea (BUN, por sus siglas en inglés) debido a daño renal
• El análisis de orina puede mostrar cualquiera de los siguientes:
  • Eritrocitos y cilindros
  • Leucocitos
  • Cilindros granulares
  • Proteinuria
• Pruebas serológicas para evaluar la etiología primaria de la glomerulonefritis proliferativa difusa:
  • Anticuerpos antinucleares (ANA, por sus siglas en inglés) positivos: inespecíficos, pero positivos en la mayoría de los casos de LES
  • Anticuerpos positivos anti-ADN bicatenario (anti-dsDNA) y anti-Smith (anti-Sm): LES
  • C3, C4 y CH50 bajos: lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis postinfecciosa, glomerulonefritis postestreptocócica, crioglobulinemia
  • Anticuerpos anticitoplasmáticos positivos: granulomatosis con poliangeitis
  • Anticuerpos anti-membrana basal glomerular (anti-GBM) positivos: enfermedad anti-membrana basal glomerular
  • Títulos altos de antiestreptolisina O: glomerulonefritis postestreptocócica
  • Niveles elevados de IgA en suero: nefropatía por IgA
• Ultrasonido renal:
  • Para confirmar que hay 2 riñones y obtener el tamaño renal.
  • Evaluar obstrucción o lesiones estructurales que puedan causar azotemia.

Tratamiento

Abordaje terapéutico

• Depende de la gravedad de la enfermedad.
• Generalmente, se debe tratar de manera agresiva y oportuna para minimizar el riesgo de enfermedad renal en etapa terminal.
• Enfermedad leve:
  • Características:
    • Niveles normales de creatinina sérica
    • Proteinuria de rango no nefrótico
    • Tasa de filtración glomerular estimada normal
  • Puede tratarse con un IECA, una estatina (↓ aterosclerosis) y seguimiento estrecho
• Individuos con enfermedad significativa (e.g., hipertensión, ↓ tasa de filtración glomerular, ↑ creatinina): un ciclo de esteroides hasta por 6 meses
• Se utiliza una terapia adicional (incluidos inmunosupresores) según la respuesta y la etiología de la glomerulonefritis proliferativa difusa.
• En enfermedad renal en etapa terminal → terapia de reemplazo renal:
  • Diálisis
  • Trasplante de riñón

Enfermedad subyacente

Para reducir la progresión de la enfermedad renal, el manejo variará según la afección subyacente. Las opciones son las siguientes:

• Nefritis lúpica:
  • Pulso de metilprednisolona + micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida
  • Otros tratamientos:
    • Terapias biológicas (e.g., belimumab)
    • Inhibidores de la calcineurina (e.g., tacrolimus)
• Nefropatía IgA:
  • Glucocorticoides
  • Para la enfermedad de progresión rápida: considerar glucocorticoides + ciclofosfamida y luego azatioprina
• Enfermedad anti-membrana basal glomerular:
  • Tratamiento inicial con corticosteroides en dosis altas
  • Ciclofosfamida
  • Plasmaféresis (eliminación de anticuerpos)
• Granulomatosis con poliangeitis:
  • Corticoesteroides
  • Agregar otros inmunosupresores (e.g., ciclofosfamida, rituximab, azatioprina)

Diagnóstico Diferencial

• Glomerulonefritis rápidamente progresiva: síndrome nefrítico acompañado de características de enfermedad glomerular, formación microscópica de cresénticas glomerulares y progresión a insuficiencia renal en semanas o meses. La lesión glomerular en la glomerulonefritis rápidamente progresiva puede deberse a enfermedad anti-membrana basal glomerular, lesión mediada por complejos inmunes, glomerulonefritis necrosante y semilunar pauciinmune o causas idiopáticas. El diagnóstico se basa en los antecedentes, el análisis de orina, la serología y la biopsia renal. El tratamiento es con inmunosupresores, con terapia específica según el mecanismo subyacente de la enfermedad renal.
• Glomerulonefritis postestreptocócica: se produce después de la infección por un estreptococo beta-hemolítico del grupo A. El diagnóstico de glomerulonefritis postestreptocócica se basa en la historia, las pruebas de laboratorio (incluido el análisis de orina) y las pruebas serológicas. El tratamiento es de soporte y el pronóstico suele ser excelente, y la mayoría de las personas se recuperan sin complicaciones a largo plazo.
• Glomerulonefritis membranoproliferativa: lesión renal histológica caracterizada por lesión glomerular con engrosamiento de la membrana basal glomerular y proliferación mesangial. El proceso patogénico de la glomerulonefritis membranoproliferativa puede ser mediado por inmunocomplejos o por complemento. Los individuos pueden presentar síndrome nefrítico, proteinuria y función renal variable. La biopsia renal muestra la lesión renal patológica y estudios adicionales (e.g., pruebas de laboratorio) indicarán la causa subyacente (infecciones, enfermedad autoinmune). El tratamiento se basa en la enfermedad etiológica.