Glioblastoma Multiforme

Descripción General

Definición

El glioblastoma multiforme es un tipo de tumor cerebral agresivo y rápidamente progresivo que surge de los astrocitos:

• Clasificado por la OMS como astrocitoma de grado IV (un glioma maligno de alto grado)
• Las células gliales son tejidos de soporte en el cerebro y el sistema nervioso.
• Los tumores neuroepiteliales son los aquellos que afectan al parénquima cerebral.
• Los astrocitomas, incluidos los glioblastoma multiforme, se clasifican pero no se estadifican.

Clasificación de los tumores del sistema nervioso

Epidemiología

• Es el más común de los tumores cerebrales malignos
• Incidencia:
  • 3 por cada 100 000 personas
  • Representa el 23% de todos los tumores cerebrales primarios.
  • El 60% de los astrocitomas son de grado IV (glioblastoma multiforme) en el momento del diagnóstico.
• Edad:
  • Puede ocurrir en cualquier grupo de edad
  • Pico de incidencia: 45–70 años de edad
  • Edad media en el momento del diagnóstico: aproximadamente 55–60 años
• Sexo: más frecuente en hombres que en mujeres
• Raza/etnia: no parece afectar la incidencia
• Mortalidad: El glioblastoma multiforme tiene una tasa baja de supervivencia
  • 40% de mortalidad en el primer año después del diagnóstico
  • 17% en el segundo año después del diagnóstico

Clasificación

Los dos tipos principales de glioblastoma son:

• Glioblastoma primario:
  • Una forma más agresiva del glioblastoma multiforme que surge de novo (sin progresar desde un astrocitoma de grado inferior)
  • Más común que el glioblastoma multiforme secundario
  • Normalmente, se observa en pacientes de edad avanzada (> 50 años)
  • Los pacientes se presentan con un antecedente breve y sin evidencia de una lesión preexistente.
• Glioblastoma secundario:
  • Una forma de glioblastoma multiforme de crecimiento más lento que se desarrolla a partir de un astrocitoma de grado inferior (e.g., de grado II o III) a lo largo de 1–10 años (media, 5).
  • Normalmente, se observa en pacientes jóvenes (< 45 años)
  • Los pacientes presentan síntomas de larga duración y evidencias de una lesión preexistente.

Fisiopatología

Factores de riesgo

La causa de los glioblastomas no está clara y es difícil determinar una única causa. Los factores de riesgo que parecen contribuir al glioblastoma incluyen:

• Exposición previa a radiación terapéutica
• Asociaciones genéticas:
  • Síndrome de Li-Fraumeni (mutaciones en la línea germinal de p53)
  • Síndrome de Lynch
  • El síndrome constitutivo de deficiencia de reparación de errores de emparejamientos
• Grandes estudios no han demostrado sistemáticamente que el uso del teléfono móvil sea un factor de riesgo.

Patogénesis

Hay varias mutaciones genéticas asociadas a los astrocitomas:

• Pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 10q:
  • Ocurre en el 60%–90% de los glioblastoma multiforme (tanto en los primarios como en los secundarios)
  • Específico para glioblastoma multiforme (rara vez se encuentra en astrocitomas de bajo grado) → es un marcador de diagnóstico de glioblastoma multiforme
  • La pérdida de heterocigosidad más 1 o 2 mutaciones adicionales son probablemente los protagonistas en el desarrollo del glioblastoma multiforme.
• Mutaciones activadoras del promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT, por sus siglas en inglés):
  • TERT es una subunidad catalítica de la telomerasa → las mutaciones activadoras permiten que las células tumorales se vuelvan «inmortales».
  • Marcador diagnóstico para el glioblastoma multiforme
• Mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés):
  • El EGFR ayuda a controlar la proliferación celular → las mutaciones activadoras contribuyen a ↑ la proliferación
  • Marcador diagnóstico del glioblastoma multiforme
• Mutaciones en la isocitrato deshidrogenasa (IDH):
  • IDH:
    • Cataliza la descarboxilación oxidativa reversible del isocitrato → α-cetoglutarato (α-KG) en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA, por sus siglas en inglés)
    • Productor primario de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) en la mayoría de los tejidos, especialmente en el cerebro
    • También participa en la mitigación del daño oxidativo
  • Las mutaciones conducen a la producción y acumulación de la 2-hidroxiglutarato (2-HG):
    • La 2-HG inhibe la función enzimática de las dioxigenasas dependientes de la α-KG, que participan en la desmetilación del ADN.
    • ↑ del 2-HG provoca una desregulación epigenética → puede conducir al desarrollo de tumores
• Metilación (i.e., silenciamiento) del promotor de la O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT):
  • MGMT es una enzima que interviene en la reparación del ADN (incluida la reparación del ADN tras la quimioterapia con agentes alquilantes).
  • Metilación de MGMT en la región promotora:
    • Silencia la expresión del gen
    • Puede ocurrir durante el desarrollo del tumor → impide la reparación del daño en el ADN
    • Mejora la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia global (independientemente de otros factores de riesgo)
• Inactivación de las mutaciones de p53
• Sobreexpresión del factor de crecimiento derivado de las plaquetas alfa (PDGF-α, por sus siglas en inglés): común en elglioblastoma multiforme secundario

Fisiopatología

• Localización: Los glioblastoma multiforme suelen surgir en los hemisferios cerebrales (i.e., en el parénquima).
  • Localizaciones frecuentes:
    • Lóbulo frontal
    • Lóbulo temporal
  • Localizaciones menos frecuentes:
    • Tallo cerebral
    • Cerebelo
    • Médula espinal
• Los efectos regionales en el parénquima cerebral incluyen:
  • Compresión
  • Invasión
  • Destrucción
• El ↑ de la presión intracraneal (PIC) puede deberse a:
  • Efecto de masa del tumor
  • Edema en el tejido cerebral circundante
  • ↑ Volumen sanguíneo
  • ↑ Volumen de LCR/hidrocefalia
• Las alteraciones de las funciones normales del parénquima se deben a:
  • Hipoxia
  • Competencia por los nutrientes
  • Liberación de productos finales del metabolismo:
    • Radicales libres
    • Alteración de los electrolitos
    • Neurotransmisores
  • Liberación y reclutamiento de mediadores celulares (e.g., citoquinas)

Presentación Clínica

Aparición

• El 50% de los casos se presentan con un antecedente reciente, a menos que se desarrollen a partir de un astrocitoma de grado inferior.
• Los síntomas clínicos progresan durante días o semanas.
• Los signos y síntomas varían según la localización del tumor.

Signos y síntomas

Muchos síntomas generalizados se deben al aumento de la PIC. Los síntomas pueden incluir:

• Generales (síntomas que pueden presentarse con tumores en cualquier localización):
  • Cefalea, generalmente por la mañana (50%–60% de los pacientes)
  • Náuseas y/o vómitos
  • Dificultades cognitivas:
    • Problemas de memoria
    • Cambios de humor o de personalidad
  • Papiledema
• Focal (síntomas que se producen debido a tumores en lugares específicos):
  • Convulsiones (20%–50% de los pacientes)
  • Afasia
  • Déficit del campo visual
  • Debilidad motora
  • Hemiparesia
  • Anomalías sensoriales

Diagnóstico

El diagnóstico de los glioblastomas se basa principalmente en el diagnóstico por imagen después de la presentación clínica, con una evaluación cuidadosa de antecedentes y del examen físico que hagan sospechar de un tumor cerebral. Se requiere una biopsia para confirmar el diagnóstico. Los estudios de laboratorio no son útiles para diagnosticar los glioblastoma multiforme.

Imagenología

• RM:
  • Es el estándar de oro como método de diagnóstico
  • Debe solicitarse con y sin contraste
  • Las imágenes ponderadas en T1 muestran una masa hipointensa, de forma irregular, con un realce en forma de anillo, con una área de aclaramiento central (que indica necrosis central).
  • Las imágenes ponderadas en T2 muestran una lesión hiperintensa, de forma irregular, con una amplia zona de edema circundante,
• TC:
  • Indicado en pacientes con una contraindicación para la RM o en eventos agudos (por ejemplo, para descartar una hemorragia o un accidente cerebrovascular)
  • Las lesiones aparecen hipointensas en comparación con el tejido cerebral adyacente.
  • El desplazamiento de la línea media está presente debido a un edema de moderado a severo.

Biopsia

Se requiere una muestra histopatológica obtenida mediante biopsia para el diagnóstico definitivo. Los hallazgos incluyen:

• Áreas de necrosis (característica diagnóstica clave para diferenciar el glioblastoma multiforme de los astrocitomas de grado III)
• Áreas de proliferación microvascular
• Células astrocíticas irregulares y alargadas con núcleos eosinófilos e hipercromáticos
• Marcado pleomorfismo nuclear y atipia
• Múltiples figuras mitóticas
• Pruebas moleculares clave para realizar en la muestra de la biopsia:
  • Tinción inmunohistoquímica para mutaciones en IDH y p53
  • Ensayos de metilación o PCR para evaluar el estado de metilación del promotor MGMT

Tratamiento y Pronóstico

El enfoque principal del tratamiento es la intervención quirúrgica, seguida de radioterapia y quimioterapia. Ningún tratamiento es curativo y el pronóstico sigue siendo malo, incluso con un tratamiento agresivo.

Retos en el tratamiento

Los retos que dificultan el tratamiento de los glioblastomas son:

• Localización del tumor
• Márgenes tumorales mal definidos que complican la resección completa.
• Capacidad limitada de los medicamentos para atravesar la barrera hematoencefálica
• Interrupción del suministro de sangre dentro del tumor, lo que hace que la administración de medicamentos sea aún menos eficaz
• Neurotoxicidad de los tratamientos
• Convulsiones inducidas por tumores

Tratamiento primario

• Intervención quirúrgica:
  • El objetivo es realizar una resección máxima
  • Efectos de la resección quirúrgica (beneficioso):
    • Reducción de la masa tumoral (lo que también hace que la radiación y la quimioterapia sean más eficaces)
    • Alivio de la PIC
    • Mejora de la supervivencia y la calidad de vida
  • Los estudios de imagen preoperatorios son importantes para determinar la localización y la extensión del tumor.
• Radioterapia:
  • Mejora las tasas de supervivencia
  • Inicia después de la cirugía
• Quimioterapia:
  • Agente principal: temozolomida:
    • Agente alquilante
    • Administrado después de la cirugía por 6 ciclos
  • Otros agentes quimioterapéuticos son:
    • Obleas de polímero de carmustina (implantadas en el momento de la resección quirúrgica)
    • Cisplatino
    • Inhibidores de la tirosina quinasa: erlotinib, gefitinib
    • Bevacizumab + irinotecán (para el glioblastoma multiforme recurrente)
• Terapia con campo eléctrico alterno (el dispositivo Optune):
  • Utiliza campos eléctricos alternos de baja intensidad y frecuencia intermedia para dirigirse selectivamente a las células en división activa
  • Indicaciones:
    • Puede utilizarse en combinación con la temozolomida como terapia inicial
    • Glioblastoma multiforme recurrente

Tratamiento de soporte

• Profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP): en pacientes no ambulatorios y hospitalizados
• Tratamiento anticonvulsivo: en pacientes con antecedentes de convulsiones (el tratamiento anticonvulsivo profiláctico sigue siendo controvertido)
• Corticosteroides (e.g., dexametasona): pueden utilizarse por sus propiedades antiinflamatorias para reducir el efecto de masa tumoral y el edema

Pronóstico

• Sin terapia, los pacientes no suelen sobrevivir más allá de 3 meses.
• Los pacientes tratados con una terapia óptima tienen una supervivencia media de 12‒15 meses:
  • Tasa de supervivencia a 1 año: 38%–50%
  • Tasa de supervivencia a 5 años: 5%–10%
• Factores que afectan al pronóstico:
  • Edad
  • Metilación MGMT y el estado de la mutación IDH
  • Nivel de capacidad funcional
  • Extensión de la resección lograda con la cirugía

Diagnóstico Diferencial

En el caso de los pacientes que presentan hallazgos neurológicos, deben considerarse las siguientes afecciones en el diagnóstico diferencial del glioblastoma multiforme.

Otros tumores cerebrales

• Astrocitoma anaplásico: astrocitomas de grado III que suelen evolucionar hacia un glioblastoma multiforme secundario en un plazo de 2 años. La presentación clínica es similar a la del glioblastoma multiforme. El diagnóstico se realiza mediante imagenología y biopsia, con la diferencia clave de que los astrocitomas anaplásicos carecen de necrosis y proliferación microvascular. El tratamiento es la resección quirúrgica con radiación y quimioterapia.
• Oligodendroglioma: Tumor del SNC que surge de los oligodendrocitos. El oligodendroglioma se desarrolla con mayor frecuencia en el hemisferio cerebral, normalmente en el lóbulo frontal y se presenta de forma similar al glioblastoma multiforme. Un método clave para diferenciar los oligodendrogliomas de los glioblastoma multiforme es el análisis de una muestra de biopsia para detectar una codeleción 1p/19q, que suele estar presente en los oligodendrogliomas, pero ausente en los glioblastoma multiforme. El tratamiento implica la resección quirúrgica, posiblemente acompañada de radiación y/o quimioterapia.
• Linfoma primario del SNC: variante rara del linfoma no Hodgkin que afecta al cerebro, las leptomeninges, los ojos o la médula espinal, sin evidencia de enfermedad sistémica. La inmunodeficiencia, incluida la infección por el VIH, es un factor de riesgo primario. La presentación clínica depende de la localización del tumor y es similar a la del glioblastoma multiforme. El diagnóstico se realiza por medio de imagenología (normalmente RM), biopsia y potencialmente, evaluación del LCR. El tratamiento suele consistir en quimioterapia, potencialmente radiación en todo el cerebro y en pacientes con VIH/SIDA se añade terapia antirretroviral.
• Tumor metastásico: células neoplásicas que se han extendido al cerebro a partir de tumores primarios en otra parte del cuerpo. Los tumores metastásicos son las neoplasias más comunes en el cerebro. La neuroimagenología suele mostrar múltiples focos del carcinoma, lo que sugiere un origen fuera del cerebro. La presentación clínica depende del tumor primario y de la localización y extensión de la metástasis cerebral. El tratamiento se dirige a la neoplasia subyacente y puede incluir la resección quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia.

Procesos no neoplásicos

• Hemorragia intracraneal: es una hemorragia potencialmente mortal dentro del cráneo; es la segunda causa más frecuente de accidente cerebrovascular. Las hemorragias pueden deberse a la hipertensión, a la rotura de aneurismas o a hemorragias por malformaciones vasculares. Los pacientes suelen presentar signos de aumento de la PIC y/o hallazgos neurológicos. El diagnóstico se realiza mediante la presentación clínica y estudios de imagen (a menudo con una tomografía computarizada en un medio de cuidados intensivos). El tratamiento implica un tratamiento médico y quirúrgico urgente.
• Encefalitis: inflamación del parénquima cerebral debida a una infección. La encefalitis se presenta con fiebre, cefalea, dolor muscular y articular, fatiga y convulsiones. La enfermedad se diagnostica mediante estudios de imagen, análisis del LCR, pruebas de laboratorio y EEG. El tratamiento es de soporte y consiste en la administración de antiinflamatorios y si la etiología es vírica, de antivirales.
• Absceso cerebral: acumulación de pus dentro del cerebro que se desarrolla en respuesta a una infección o a un traumatismo que se presenta clínicamente con fiebre, cefalea, convulsiones, náuseas y vómitos. El absceso cerebral se diagnostica por la presentación clínica, las pruebas de laboratorio e imagenología cerebral. El tratamiento incluye terapia con antibióticos y cirugía para drenar el absceso.