Medicamentos Antimicobacterianos

Descripción General

Definición

Los medicamentos antimicobacterianos representan un grupo diverso de compuestos utilizados contra infecciones micobacterianas (e.g., tuberculosis, lepra, complejo Mycobacterium avium).

Medicamentos frente a micobacterias

Rifampicina

Descripción y farmacodinamia

• Rifamicina más utilizada (las rifamicinas también incluyen rifabutina y rifapentina)
• Antibiótico macrocíclico
• La resistencia ↑ si se usa solo
• Incrementa el citocromo P450 (conduce a ↓ biodisponibilidad de los medicamentos coadministrados)
• Líquidos corporales se tornan de color rojo anaranjado a naranja (e.g., orina, sudor, lágrimas, saliva)
• Mecanismo de acción: inhibe la enzima ARN polimerasa dependiente de ácido desoxirribonucleico (ADN), bloqueando la síntesis de ARN mensajero (ARNm)

Farmacocinética

• Absorción: reducida por la comida (tomar con el estómago vacío)
• Distribución: lipofílica, ampliamente distribuida en todos los tejidos y fluidos (incluido el líquido cefalorraquídeo (LCR))
• Metabolismo: hepático (precaución necesaria en enfermedad hepática)
• Eliminación: excretada principalmente en bilis/heces, algo en orina (≤ 30%)

Interacciones medicamentosas

• Incrementa el citocromo P450 (↓ niveles de otros medicamentos)
• Las interacciones incluyen:
  • Warfarina
  • Anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales
  • Glucocorticoides
  • Ciclosporina
  • Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)
  • Macrólidos, antifúngicos azólicos
  • Fenitoína
  • Levotiroxina
  • Sulfonilurea
  • Antirretrovirales

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios:
  • Hepáticos: ↑ pruebas de función hepática (hepatotoxicidad), especialmente en aquellos en riesgo (e.g., individuos alcohólicos, individuos que toman otros medicamentos hepatotóxicos)
  • Erupción cutánea
  • Coloración anaranjada/roja de las secreciones corporales
  • Anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia
  • Nefritis
  • Síndrome pseudo-gripal
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad o reacción severa previa a la rifampicina
  • Precaución en enfermedades hepáticas
  • Uso concomitante con inhibidores de la proteasa (↑ hepatotoxicidad)

Mecanismo de resistencia

• Mutaciones en el gen rpoB (codifica la cadena beta de la ARN polimerasa micobacteriana)
• Efecto de la mutación: reducción de la unión al medicamento

Isoniazida

Descripción y farmacodinamia

• También conocida como hidrazida de ácido isonicotínico
• Bactericida
• Un promedicamento activado por la catalasa-peroxidasa de M. tuberculosis (codificada por KatG) → N -acetil isoniazida (metabolito principal)
• Profilaxis contra la tuberculosis
• Monoterapia para tuberculosis latente
• Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de ácido micólico (afecta la pared celular de las micobacterias)

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe bien por vía oral, pero puede reducirse o retrasarse con los alimentos
• Distribución: ampliamente distribuida por todo el cuerpo
• Metabolismo (metabolismo hepático determinado genéticamente mediante acetilación):
  • 50% de caucásicos y negros → acetiladores rápidos (exhiben concentraciones séricas máximas más bajas)
  • 80%–90% de los asiáticos y los de las regiones de Alaska y el Ártico → acetiladores rápidos
• Eliminación: renal (hasta el 96% se excreta sin cambios)

Interacciones medicamentosas

• La inhibición del sistema enzimático hepático del citocromo P por isoniazida conduce a interacciones medicamentosas (↑ concentración de otros medicamentos).
• Incluye (pero no se limita a):
  • Carbamazepina
  • Fenitoína
  • Teofilina

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios (“INH: Isoniazida daña los nervios y los hepatocitos”):
  • Hepáticos: ↑ pruebas de función hepática (hepatotoxicidad)
  • Neurológicos:
    • Neuropatía periférica, ataxia, parestesia (agota la vitamina B₆, por lo que se necesita suplementación)
    • Cefalea
    • Depresión y disforia
    • Convulsiones y psicosis
  • Hematológicos: anemia hemolítica (desencadenada por isoniazida en la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
  • Inmunológicos: síndrome pseudo-gripal, lupus eritematoso sistémico inducido por medicamentos
  • Erupción cutánea
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad o reacción severa previa a la isoniazida
  • Precaución en enfermedades hepáticas

Mecanismo de resistencia

• Mutación de inhA (proteína involucrada en la síntesis de la pared celular de las micobacterias)
• Mutación de KatG (actividad enzimática regulada a la baja)

Pirazinamida

Descripción y farmacodinamia

• Análogo de pirazina sintética de nicotinamida
• Metabolizado a ácido pirazinoico, la forma activa de la pirazinamida a través de la acción de la pirazinamidasa de M. tuberculosis
• ↑ Actividad en pH ácido
• Mecanismo de acción:
  • El mecanismo exacto es incierto
  • Es probable que involucre ácido pirazinoico (inicialmente excretado de la célula), que luego se protona
  • El ácido pirazinoico protonado se difunde de regreso a la célula, acidificando el entorno intracelular e inhibiendo el transporte de membrana y la síntesis de proteínas.

Farmacocinética

• Absorción: absorción rápida, con biodisponibilidad oral de aproximadamente el 90%
• Distribución: ampliamente distribuida en tejidos y fluidos, incluido LCR
• Metabolismo: metabolismo hepático a metabolitos activos e inactivos
• Eliminación: excretada por vía renal; los metabolitos se acumulan en la disfunción renal (requiere ajuste de dosis)

Interacciones medicamentosas

• Rifampicina: ↑ riesgo de hepatotoxicidad (puede ser fatal)
• Ciclosporina: ↓ concentraciones séricas de ciclosporina

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios:
  • Hepáticos: ↑ pruebas de función hepática (hepatotoxicidad)
  • Hiperuricemia (metabolito de pirazinamida inhibe la eliminación de ácido úrico)
  • Poliartralgia sin gota
  • Malestar gastrointestinal
  • Trombocitopenia, anemia sideroblástica
  • Erupción cutánea, fotosensibilidad
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad a la pirazinamida
  • Gota aguda
  • Daño hepático severo
  • No es segura en el embarazo

Mecanismo de resistencia

• Mutación de pncA (codifica pirazinamidasa) → M. tuberculosis produce pirazinamidasa con afinidad reducida por pirazinamida.
• Efecto: ↓ conversión a ácido pirazinoico → sin efecto sobre la síntesis de la pared celular

Etambutol

Descripción y farmacodinamia

• Bacteriostático
• Actividad contra diferentes especies de micobacterias, pero sin efecto sobre otros géneros
• Mecanismo de acción:
  • Inhibe la arabinosiltransferasa, una enzima codificada por genes embB
  • La arabinosiltransferasa polimeriza la arabinosa (requerida en la síntesis de arabinogalactano en la pared celular)
  • Efecto: alteración de la síntesis de la pared celular de las micobacterias

Farmacocinética

• Absorción: aproximadamente 80% absorbido por administración oral
• Distribución: ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos, pero no en el LCR
• Metabolismo: metabolismo hepático parcial
• Eliminación: la mayoría (hasta el 80%) se excreta por vía renal

Interacciones medicamentosas

Hidróxido de aluminio ↓ absorción del medicamento

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios:
  • La neuropatía óptica a menudo se observa como:
    • Un cambio en la agudeza visual
    • Daltonismo de colores rojo-verde
  • Hepatotoxicidad
  • Gastrointestinal (náuseas, vómitos, dolor abdominal)
  • Hematológicos (neutropenia, trombocitopenia)
  • Cefalea, mareo, confusión
  • Neuritis periférica
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al etambutol
  • Neuritis óptica

Mecanismo de resistencia

• Mutaciones que involucran los genes embB
• Efecto: ↑ la producción de arabinosiltransferasa provoca diversos grados de resistencia.

Otros Agentes Antituberculosos

Se utilizan otros agentes según las condiciones subyacentes y la presencia de Mycobacterium resistente a múltiples medicamentos.

• Aminoglucósidos:
  • Estreptomicina y amikacina
  • Bactericidas
  • Mecanismo: inhiben la traducción al unirse a la subunidad ribosomal 30S
  • Efectos secundarios:
    • Nefrotoxicidad → acumulación de aminoglucósidos en la corteza renal
    • Ototoxicidad (puede ser irreversible; en mujeres embarazadas, puede causar sordera permanente en el niño)
    • Bloqueo neuromuscular (raro)
• Bedaquilina:
  • Parte del régimen BPaL (bedaquilina + pretomanid + linezolid) (tuberculosis pulmonar extremadamente resistente a los medicamentos (XDR-TB) o tuberculosis multirresistente (MDR-TB)): bedaquilina + pretomanid + linezolid
  • Clasificada como una diarilquinolina
  • Bactericida
  • Mecanismo: inhibe la adenosina trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) sintasa micobacteriana
  • Efecto secundario: prolongación del intervalo QT
• Nitroimidazoles bicíclicos:
  • Pretomanida:
    • Parte del régimen BPaL (XDR-TB o MDR-TB pulmonar)
    • Mecanismo: inhibición de la síntesis de la pared celular (bloquea la oxidación de hidroximicolato a cetomicolato)
  • Delamanid: inhibe la síntesis de ácido micólico (para MDR-TB aprobado en Europa, aún no en los Estados Unidos)
• Clofazimina:
  • Para la tuberculosis resistente a los medicamentos
  • Requiere aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el uso antituberculoso
  • Disponible en áreas donde se usa clofazimina para la lepra
  • Efectos secundarios: problemas gastrointestinales
• Cicloserina:
  • Para la tuberculosis resistente a los medicamentos
  • Mecanismo: bloquea la producción de peptidoglicano, lo que interrumpe la síntesis de la pared celular de las micobacterias
  • Efectos secundarios: síntomas neuropsiquiátricos
• Etionamida:
  • Para la tuberculosis resistente a los medicamentos
  • Análogo estructural de isoniazida
  • Un promedicamento
  • Mecanismo: inhibe la síntesis de ácido micólico (similar a isoniazida)
  • Efectos secundarios: irritación gastrointestinal, úlcera péptica
• Fluoroquinolonas:
  • Levofloxacino y moxifloxacino (mayor actividad in vitro que ciprofloxacino)
  • Bactericida
  • Mecanismo: inhiben la ADN girasa bacteriana e interrumpen la replicación del ADN
• Oxazolidinonas:
  • Parte del régimen BPaL (XDR-TB o MDR-TB pulmonar)
  • Mecanismo:
    • Se unen al ARNr bacteriano 23S de la subunidad 50S
    • Bloquean la formación del complejo de iniciación 70S → previenen la traducción
  • Efectos secundarios: supresión de la médula ósea, neuropatía, síntomas gastrointestinales y/o retinitis
• Ácido para-aminosalicílico:
  • Bacteriostático
  • Eficacia limitada contra la tuberculosis
  • Mecanismo: interrumpe la síntesis de folato
  • Efectos secundarios:
    • Efectos secundarios gastrointestinales
    • Con etionamida → hipotiroidismo
• Rifabutina:
  • Una rifamicina, como la rifampicina
  • Menos interacciones medicamentosas que la rifampicina, ya que es un inductor menos potente del sistema enzimático del citocromo P450
  • Preferida en caso con virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Información adicional: kanamicina (un aminoglucósido) y capreomicina (un péptido cíclico):
  • Ya no se recomiendan para el tratamiento antituberculoso
  • Ambos medicamentos se asociaron con peores resultados.

Agentes contra Mycobacterium leprae y Complejo Mycobacterium avium

Agentes contra Mycobacterium leprae

• Régimen de 1ra línea:
  • Dapsona + rifampicina durante 12 meses para la lepra tuberculoide
  • Dapsona + rifampicina + clofazimina durante 24 meses para la lepra lepromatosa
• Medicamentos:
  • Dapsona:
    • Agente con actividad antibacteriana, antifúngica y antiprotozoaria
    • Mecanismo de acción: inhibe la dihidropteroato sintasa bacteriana en la vía del folato → ↓ síntesis de ácido nucleico
    • Efectos secundarios: hemólisis (especialmente a dosis > 200 mg/día), metahemoglobinemia
  • Rifampicina (ver medicamentos antituberculosos)
  • Clofazimina (ver medicamentos antituberculosos)

Agentes contra el complejo Mycobacterium avium

• Para la enfermedad pulmonar por complejo Mycobacterium avium, usar un régimen de combinación de 3 medicamentos:
  • Azitromicina:
    • Macrólido (inhibe la síntesis de proteínas bacterianas al unirse de manera reversible a la subunidad ribosomal 50S)
    • Efectos secundarios: hepatotoxicidad, prolongación del intervalo QT
  • Rifampicina
  • Etambutol
• Para enfermedad cavitaria, agregar estreptomicina o amikacina (aminoglucósidos) parenteral como 4to agente (durante las primeras 8–12 semanas).