Estatinas

Estructura Química y Farmacodinamia

Definición

Las estatinas son inhibidores competitivos de la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es el paso limitante de la biosíntesis de colesterol en el hígado.

Estructura química

Las estatinas son análogos estructurales de la HMG-CoA.

• Algunas estatinas son promedicamentos inactivos con un anillo de lactona → se hidrolizan en el cuerpo a la forma abierta y activa
• Las otras estatinas son moléculas activas que contienen flúor.

Mecanismo de acción

Fisiología normal:

• La mayor parte del colesterol circulante se origina de forma interna, más que en la dieta.
• La HMG-CoA reductasa convierte la HMG-CoA en mevalonato (un precursor del colesterol) en el hígado.
• Este es un paso limitante en la síntesis de colesterol.

Estatinas:

• Inhiben competitivamente la enzima HMG-CoA reductasa en las células hepáticas
• Ocupan una porción del sitio de unión de la HMG CoA → bloquean el acceso de este sustrato al sitio activo de la enzima
• ↓ Síntesis de colesterol e isoprenoides intermediarios (compuestos lipídicos con vías inflamatorias descendentes)
• ↓ Niveles de colesterol en los hepatocitos → regulación positiva de los receptores de LDL → ↑ captación de LDL de la circulación
• Nota: el efecto del medicamento se debe principalmente al ↑ de la expresión del receptor de LDL (no necesariamente a la reducción de la biosíntesis interna de colesterol).

Efectos fisiológicos

• ↓↓ LDL entre el 20%–60%
• ↓ Producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés)
• ↓ Niveles de triglicéridos:
  • Reducción del 15%–30%
  • Debido a la ↓ en la síntesis de VLDL y aclaramiento de partículas remanentes de VLDL
• ↑ Niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés; ligeramente)
• ↓ Efecto de síntesis de isoprenoides:
  • ↓ Especies reactivas de oxígeno
  • Mejoran la función endotelial por ↑ en la biodisponibilidad de óxido nítrico
  • ↓ Inflamación vascular
  • ↓ Agregación plaquetaria (previenen la formación de coágulos)
  • Estabilizan las placas ateroscleróticas

Farmacocinética

Absorción

• Todas las estatinas se administran por vía oral.
• La absorción puede reducirse cuando se toma con alimentos (excepción: lovastatina).

Distribución

• Alta unión a proteínas plasmáticas
• Ampliamente distribuidas a través del cuerpo, incluyendo:
  • Barrera hematoencefálica
  • Placenta
  • Leche materna
• Solubilidad:
  • La mayoría son lipofílicas, lo que permiten la entrada pasiva en los hepatocitos.
  • Las estatinas hidrofílicas no pasan fácilmente a través de las membranas:
    • Es más probable que permanezcan en el plasma
    • Las proteínas transportadoras de aniones orgánicos les ayudan a entrar en los hepatocitos.

Metabolismo

• Se someten a extracción de 1er paso por el hígado
• La mayoría son metabolizadas por miembros de la superfamilia de enzimas oxidantes de medicamentos del citocromo P450:
  • CYP2C9
  • CYP3A4
• Excepción: pravastatina (metabolizada por sulfatación y conjugación)

Excreción

• Bilis (mayormente)
• Orina (5%–20%)

Clasificación

Las estatinas se clasifican según su porcentaje de reducción de LDL y la dosificación:

• Estatinas de alta intensidad (disminuyen LDL en ≥ 50 % desde el punto de referencia):
  • Atorvastatina: 40–80 mg
  • Rosuvastatina: 20–40 mg
• Estatinas de intensidad moderada (disminuyen LDL en 30%–40% desde el punto de referencia):
  • Atorvastatina: 10–20 mg
  • Rosuvastatina: 5–10 mg
  • Simvastatina: 20–40 mg
  • Pravastatina: 40–80 mg
  • Lovastatina: 40 mg
  • Fluvastatina: 40 mg dos veces al día
  • Pitavastatina: 2–4 mg
• Estatinas de baja intensidad (disminuyen LDL en ≤ 30 % desde el punto de referencia):
  • Simvastatina: 10 mg
  • Pravastatina: 10–20 mg
  • Fluvastatina: 20–40 mg
  • Pitavastatina: 1 mg

Indicaciones

Eventos cardiovasculares secundarios mayores

Las estatinas están indicadas para tratar las dislipidemias con la intención de reducir los eventos cardiovasculares secundarios mayores:

• Los eventos cardiovasculares secundarios mayores se definen como 1 o una combinación de los siguientes:
  • Infarto de miocardio no fatal
  • Accidente cerebrovascular no fatal
  • Procedimientos de revascularización
  • Muerte cardiaca
• Prevención primaria de eventos secundarios cardiovasculares mayores:
  • Para un paciente que no ha experimentado previamente un evento vascular aterosclerótico (enfermedad cardiovascular):
    • LDL > 100 mg/dL
    • Basado en el riesgo cardíaco calculado (que incluye a la diabetes, la hipertensión, el tabaquismo y la edad)
  • La justificación se basa en datos que documentan:
    • Relación continua, positiva y graduada entre la concentración de LDL y los eventos cardiovasculares y la mortalidad
    • Evidencia de que ↓ LDL en pacientes con una amplia gama de niveles de LDL ↓ el riesgo de enfermedades cardiovasculares (beneficio clínico)
  • El riesgo de IM es el que más ↓ de todos los eventos cardiovasculares.
  • Existe un beneficio para la reducción de LDL con la terapia con estatinas con prácticamente todos los niveles de riesgo cardiovascular.
• Prevención secundaria de eventos secundarios cardiovasculares mayores:
  • Para pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistente con antecedentes de:
    • IM
    • Accidente cerebrovascular
    • Angina estable o inestable
    • Aneurisma aórtico
    • Otra enfermedad isquémica arterial en presencia de aterosclerosis
  • La terapia con estatinas producen un estimado:
    • ↓ 60% en el número de eventos cardíacos
    • ↓ 17% en el accidente cerebrovascular
  • Mayor beneficio con estatinas de alta intensidad

Hipercolesterolemia familiar

• Trastorno genético que provoca una pérdida de la función del receptor de LDL
• Se manifiesta en niveles ↑ de LDL desde el nacimiento
• Los niveles de LDL son generalmente > 190 mg/dL.
• Puede resultar en enfermedad coronaria aterosclerótica prematura y muerte
• Nota: las estatinas pueden ser menos efectivas, especialmente para aquellos con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

• Efectos musculares:
  • Mialgia:
    • Efecto secundario más común
    • Dolor muscular, malestar y sensibilidad
    • Niveles normales de creatina quinasa
  • Miopatía:
    • Debilidad muscular
    • Sin dolor
    • La creatina quinasa puede o no estar elevada.
  • Miositis:
    • Inflamación muscular
    • Síntomas musculares
    • ↑ Creatina quinasa
  • Mionecrosis y rabdomiolisis (raro):
    • Síntomas musculares
    • La creatina quinasa > 10 veces el límite superior de lo normal
    • Mioglobinuria o insuficiencia renal aguda
• Transaminitis:
  • No es necesario monitorear rutinariamente los niveles de las transaminasas
  • El aumento de estos niveles generalmente se observan dentro de los primeros 3 meses de terapia.
  • Dependiente de la dosis
  • Se aceptan niveles < 3 veces el límite superior de lo normal.
  • La lesión hepática grave es rara.
• ↑ Riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2:
  • Ocurre en pacientes con factores de riesgo
  • En general, los beneficios aún superan los riesgos.

Interacciones medicamentosas

• Medicamentos que inhiben el CYP3A4 → ↑ concentraciones sanguíneas de las estatinas
  • Toronja, jugo de toronja y naranjas amargas
  • Ciclosporinas
  • Antibióticos macrólidos (excepto la azitromicina)
  • Bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos
  • Inhibidores de la proteasa del VIH
  • Antifúngicos azólicos
  • Amiodarona
  • Nefazodona
  • Rifampicina
• Inhibidores de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos → ↑ concentraciones sanguíneas de las estatinas
  • Ciclosporinas
  • Antivirales de acción directa para el virus de la hepatitis C
  • Rifampicina
• Asociado con ↑ toxicidad muscular:
  • Niacina
  • Fenofibratos
  • Colchicina
• Otras consideraciones:
  • Secuestradores de ácidos biliares: ↓ absorción de estatinas
  • Warfarina: la fluvastatina aumenta los niveles de warfarina a través de la inhibición del CYP2C9.
  • Dabigatrán: ↑ riesgo de una hemorragia mayor

Contraindicaciones

• Enfermedad hepática activa
• Embarazo
• Amamantamiento

Comparación de las Estatinas

La siguiente tabla compara y contrasta los miembros de los medicamentos de la clase estatinas. Los medicamentos se enumeran en orden descendente de potencia.