Esferocitosis Hereditaria

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• El tipo más común de anemia hemolítica hereditaria por defecto de la membrana de los eritrocitos
• Común en los descendientes del norte de Europa, afectando a 1 de cada 3 000 individuos
• Estados Unidos: El 1,4% de la población puede ser portadora silenciosa de esferocitosis hereditaria

Etiología

• La mayoría de los casos son autosómicos dominantes con penetrancia variable
• Afecta a la membrana celular de los eritrocitos, que tiene 3 componentes principales:
  • Bicapa lipídica
  • Proteínas de membrana (la banda 3 es una de ellas)
  • Red del citoesqueleto, de la que la espectrina es la proteína más abundante

En la esferocitosis hereditaria, las mutaciones genéticas conducen a la deficiencia de las proteínas del citoesqueleto:

• Deficiencia de espectrina
  • La espectrina, una proteína compuesta por heterodímeros α y β, mantiene la forma y la elasticidad de la célula.
  • Genes:
    • SPTA1 codifica para heterodímeros α (mutaciones autosómicas recesivas).
    • SPTB1 codifica para heterodímeros β (mutaciones autosómicas dominantes).
  • La deficiencia puede ser por:
    • Otras proteínas de membrana defectuosas que se unen a la espectrina (incluso en la mutación de ANK1 que causa un defecto en la ankirina, hay una deficiencia de espectrina debido a la pérdida de los sitios de unión de la ankirina)
    • Deterioro de la síntesis de espectrina por la mutación SPTA1/SPTB1
  • El grado de deficiencia de espectrina se correlaciona con la gravedad de la esferocitosis.
• Deficiencia de ankirina
  • Ancla las proteínas transmembrana al esqueleto a través de la espectrina, la banda 3 y la proteína 4,2
  • Codificada por gen ANK1 (mutación autosómica dominante)
  • La mutación de ANK1 provoca una deficiencia combinada de anquirina y espectrina (véase más arriba), que se encuentra en el 75% de los pacientes con esferocitosis hereditaria autosómica dominante.
• Banda 3
  • Codificada por el gen SLC4A1 (mutación autosómica dominante)
  • Las mutaciones pueden presentarse con acidosis del túbulo renal distal.
• Proteína 4,2
  • Regula la unión de la banda 3 a la ankirina
  • Codificada por el gen EPB42 (mutaciones mayoritariamente autosómicas recesivas)
  • Mutaciones habituales en Japón

Fisiopatología

• Los eritrocitos bicóncavos normales circulan repetidamente por canales estrechos → requieren una amplia deformación reversible
• Proteínas del citoesqueleto defectuosas → interrumpen la estructura vertical (interacción espectrina-actina) → cohesión interrumpida del esqueleto de la membrana interna y de la bicapa lipídica externa → pérdida de superficie y estabilidad de los eritrocitos → esferocitos.
• Los esferocitos son propensos a la hemólisis:
  • Eritrocitos anormales sin deformabilidad celular → atrapados por el bazo → destruidos sucesivamente por los macrófagos
  • Un pH bajo, glucosa baja y un alto nivel de radicales libres en el entorno esplénico provocan más daños en las membranas.

Presentación Clínica

Características generales

• Anemia: palidez, taquicardia, fatiga, dificultad respiratoria, dependencia de transfusiones
• Hemólisis extravascular que causa ↑ bilirrubina
  • Ictericia recurrente
  • Hemoglobinuria
  • Cálculos biliares (+/- dolor en el cuadrante superior derecho)
  • Esplenomegalia

Categorías

Se han establecido cuatro categorías clínicas basadas en la hemoglobina (Hb), el recuento de reticulocitos y el nivel de bilirrubina.

1. Rasgo de esferocitosis hereditaria:
   • Sin anemia, recuento normal de reticulocitos, asintomático
2. Esferocitosis hereditaria leve:
   • Hb 11–15 g/dL, recuento reticulocitario 3–6%, bilirrubina 1–2 mg/dL
   • 20%–30% de los casos
3. Esferocitosis hereditaria moderada:
   • Hb 8–12 g/dL, recuento reticulocitario > 6%, bilirrubina > 2 mg/dL
   • 60%–75% de los casos
4. Esferocitosis hereditaria severa:
   • Hb 6–8 g/dL, recuento reticulocitario > 10%, bilirrubina > 3%
   • 5% de los casos

Diagnóstico

Antecedentes y examen físico

• Comprobar si hay antecedentes familiares de esferocitosis hereditaria, cálculos biliares
• Ictericia o esplenomegalia (actualmente o en antecedentes)

Pruebas iniciales

• Hemograma
  • Anemia (↓ hemoglobina)
  • Volumen corpuscular medio (VCM) normal a ligeramente ↓
  • ↑ Concentración de la hemoglobina corpuscular media (CHCM)
    • ≥ 36 g/dL
    • Hallazgo más común en neonatos
    • A menudo el parámetro más útil para la esferocitosis
• Frotis de sangre periférica
  • Esferocitos: ausencia de palidez central, aumento de la densidad (no específico de la esferocitosis hereditaria)
  • Formas anormales de eritrocitos
  • Policromatofilia (afinidad por múltiples tinciones)
• Análisis de hemólisis:
  • ↑ Lactato deshidrogenasa (LDH)
  • ↑ Reticulocitos
  • ↑ Bilirrubina indirecta/no conjugada
  • ↓ Haptoglobina

Pruebas de confirmación

• Prueba de unión de eosina-5′-maleimida
  • Prueba más confiable
  • La tinción fluorescente a base de eosina se une a la proteína de la membrana celular (banda 3) en los eritrocitos
  • ↓ Intensidad de fluorescencia en esferocitosis hereditaria
  • Ventajas: alta especificidad y sensibilidad, respuesta rápida, mínima cantidad de sangre utilizada (5 µL)
  • La esferocitosis hereditaria leve puede arrojar un falso negativo.
• Prueba de fragilidad osmótica
  • Positivo en esferocitosis hereditaria
  • Eritrocitos colocados en soluciones salinas en serie; los esferocitos con una baja relación superficie-volumen se hemolizan en soluciones hipoosmóticas.
  • Requiere mucho trabajo, tarda entre 18–24 horas
  • Baja sensibilidad en la detección de la esferocitosis hereditaria leve y la esferocitosis hereditaria neonatal
• Prueba de lisis con glicerol acidificado:
  • Prueba de fragilidad osmótica modificada con solución de glicerol
  • “Prueba rosa”: una prueba de lisis con glicerol acidificado modificada
  • Sensibilidad comparable con la prueba de unión de eosina-5′-maleimida
  • La combinación de la prueba de unión de eosina-5′-maleimida con prueba de lisis con glicerol acidificado identifica a todos los pacientes con esferocitosis hereditaria.
• Análisis molecular de mutaciones genéticas
  • Caracterización adicional de la mutación para miembros de la familia
  • Se realiza si la(s) prueba(s) no es(son) concluyente(s) y/o se va a modificar el tratamiento (e.g., esplenectomía)

Tratamiento y Complicaciones

Tratamiento

• Educación sobre los riesgos de crisis aplásica y ruptura esplénica (en aquellos con esplenomegalia)
• Suplemento de folato
  • Para el embarazo (4–5 mg/día)
  • En la esferocitosis hereditaria moderada a grave (1–2 mg/día)
• Transfusión en las crisis aplásicas
• Colecistectomía por cálculos biliares sintomáticos
• Esplenectomía
  • Tratamiento definitivo de la hemólisis grave (> 6 años para reducir el riesgo de sepsis), especialmente los que requieren transfusiones recurrentes
  • Inmunización contra organismos encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria meningitidis) antes de la esplenectomía
• Casos pediátricos:
  • La eritropoyetina puede administrarse en lactantes anémicos para disminuir la necesidad de transfusión.
  • Ictericia neonatal:
    • Fototerapia
    • Exanguinotransfusión

Complicaciones

• Exacerbaciones de la anemia
  • Las crisis aplásicas transitorias pueden estar causadas por infecciones víricas o bacterianas (comúnmente parvovirus B19).
    • La producción de eritrocitos en la médula ósea está suprimida, por lo que no puede compensar la pérdida periférica de eritrocitos por la hemólisis crónica.
  • Esplenomegalia:
    • Se observa en el 75% de los pacientes afectados
    • Si se ve aumentada por una causa superpuesta de esplenomegalia, (e.g., mononucleosis infecciosa, cirrosis, linfoma), puede producirse un mayor secuestro de eritrocitos y/o hemólisis.
  • Déficit de nutrientes: Los déficits de folato, hierro o vitamina B₁₂ pueden interferir en la producción de eritrocitos.
    • Embarazo: el estrés añadido por el aumento de la masa de eritrocitos y la expansión del volumen plasmático puede empeorar la anemia, y pueden producirse deficiencias de ácido fólico y de hierro
  • Cálculos biliares de pigmento (bilirrubina):
    • Raro antes de los 10 años
    • Debido a la hiperbilirrubinemia
    • Puede presentarse como colecistitis
• Recién nacidos con riesgo de kernícterus (daño neurológico por hiperbilirrubinemia grave)

Diagnóstico Diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otras causas de hemólisis, la mayoría de las cuales mostrarán al menos algunos esferocitos en la sangre periférica.

• Anemia de células falciformes: grupo de trastornos hereditarios caracterizados por una estructura anormal de la hemoglobina que conduce a la polimerización y deformación de los eritrocitos. Los pacientes se presentan en la primera infancia con anemia hemolítica crónica, dolor crónico e infecciones. Las crisis drepanocíticas son episodios de aumento agudo de la hemólisis que requieren transfusiones de sangre. El trasplante de médula ósea es el único tratamiento curativo.
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: defecto recesivo ligado al cromosoma X que aumenta la susceptibilidad de los eritrocitos al estrés oxidativo, lo que provoca episodios de anemia hemolítica. Los pacientes presentan dolor abdominal, ictericia, hemoglobinuria y agrandamiento del bazo. Los factores desencadenantes son el consumo de habas, medicamentos (antimaláricos, antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE)) y las infecciones. El tratamiento incluye evitar los desencadenantes. No existe ningún tratamiento curativo.
• Hemólisis relacionada con la inmunidad: causada por inmunoglobulinas reactivas al frío o al calor que se adhieren a los eritrocitos y destruyen la membrana. Muchos casos son idiopáticos; entre las causas secundarias se encuentran las neoplasias, infecciones y otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES). El tratamiento incluye evitar los desencadenantes, inmunosupresores (glucocorticoides, rituximab) y las inmunoglobulinas intravenosas.