Esclerosis Tuberosa

Descripción General

Epidemiología

• Prevalencia: 1 en cada 6 000–10 000 recién nacidos en los Estados Unidos
• Los hombres y las mujeres están igualmente afectados.

Etiología

• Herencia autosómica dominante
• Mutación de pérdida de función en:
  • Gen TSC1 (25% de los casos):
    • Situado en el cromosoma 9 (brazo largo)
    • Codifica hamartina → proteína supresora de tumores
  • Gen TSC2 (75% de los casos):
    • Situado en el cromosoma 16 (brazo corto)
    • Codifica tuberina → proteína supresora de tumores
• Mutaciones espontáneas en el 80% de los casos

Fisiopatología

• La patología ocurre cuando se altera la base fisiológica de la quiescencia celular.
• Hipótesis de 2 golpes:
  • Supresión tumoral:
    • Las proteínas supresoras de tumores aseguran que la célula permanezca en la fase de reposo de un ciclo celular.
    • Pérdida de función → se elimina la señal inhibitoria → las células pasan menos tiempo en la fase G1
  • Vía mTOR:
    • Una modificación postraduccional que da como resultado una regulación positiva del ciclo celular.
    • Normalmente controlado por el complejo tuberina–hamartina
    • La pérdida del complejo da como resultado una regulación positiva continua y el crecimiento celular

Presentación Clínica

Características dermatológicas (95%)

• Manchas en hojas de fresno:
  • Máculas hipopigmentadas (> 5 mm)
  • Situadas en troncos/extremidades
  • Presentes desde el nacimiento
  • ≥ 3 suele ser el signo más temprano del complejo de esclerosis tuberosa
• Parches de Shagreen:
  • Nódulos de color carne
  • Piel engrosada de forma irregular (similar al cuero)
  • Generalmente localizados en la parte inferior de la espalda
• Angiofibroma:
  • Manchas rojas o pequeñas protuberancias cutáneas
  • Aparece alrededor de los 3–5 años de edad y aumenta con el tiempo
  • Patrón de mariposa en la cara (región malar)
  • Fibromas ungueales: bultos lisos, firmes, de color carne que emergen de los pliegues ungueales.
• Lesiones en confeti:
  • Máculas hipopigmentadas (< 3 mm)
  • Múltiples
  • Dispersas por todo el cuerpo

Características del sistema nervioso central (SNC)(70%)

• Tubérculos corticales
• Hamartoma glioneuronal
• Astrocitomas subependimarios de células gigantes
• Nódulos subependimarios
• Se presenta con:
  • Epilepsia
  • Espasmo infantil
  • Deterioro cognitivo
  • Problemas de comportamiento
  • Síntomas de aumento de la presión craneal:
    • Cefalea
    • Vómitos
    • Diplopía

Características cardiopulmonares (40%)

• Rabdomiomas cardiacos: tal vez detectados in utero
• Coartación de la aorta
• Linfangioleiomiomatosis del pulmón (similar a la fibrosis pulmonar difusa): se presenta con disnea o neumotórax

Características renales

• Angiomiolipomas
• Quistes renales
• Se presenta con:
  • Hemorragia
  • Dolor en los flancos
  • Hematuria
  • Masa abdominal dolorosa

Características oftálmicas (30%)

• Hamartoma retinal
• Parches acrómicos retinales (manchas hipopigmentadas)

Diagnóstico

Ninguna presentación clínica única del complejo de esclerosis tuberosa se considera diagnóstica.

• Antecedentes detallados y examen físico
• El examen físico completo de la piel de todo el cuerpo es crucial.
• Estudios de imagenología para descartar manifestaciones cardiacas o renales:
  • Ultrasonido
  • Tomografía computarizada (TC)
  • Resonancia magnética (RM)
• Criterios diagnósticos para el complejo de esclerosis tuberosa:
  • 2 características clínicas mayores O
  • 1 característica clínica mayor y ≥ 2 características clínicas menores
• Complejo de esclerosis tuberosa probable:
  • 1 característica clínica mayor O
  • ≥ 2 características clínicas menores

Criterios diagnósticos para el complejo de esclerosis tuberosa

• Criterios genéticos: presencia de la mutación TSC1 o TSC2
• Criterios clínicos:
  • Características mayores:
    • Manchas en hojas de fresno
    • Parche Shagreen
    • Angiofibroma
    • Fibroma ungueal
    • Hamartomas retinianos múltiples
    • Características del SNC
    • Rabdomioma cardíaco
    • Linfangioleiomiomatosis
    • Angiomiolipoma
  • Características menores:
    • Picaduras en el esmalte dental
    • Fibromas intraorales
    • Parches acrómicos retinales
    • Quistes renales múltiples
    • Hamartoma no renal

Tratamiento

• Un enfoque multidisciplinario tiene como objetivo monitorear y tratar las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
• Se debe discutir el asesoramiento sobre las pruebas genéticas y el modo de herencia.

Manifestaciones del SNC

• Epilepsia:
  • Educar a los padres sobre el espasmo infantil.
  • Electroencefalograma (EEG) de manera rutinaria
  • Tratamiento de espasmos/convulsiones:
    • Vigabatrina para los espasmos infantiles
    • Antiepilépticos
    • Resección quirúrgica del tumor para casos resistentes al tratamiento
• Tumores:
  • RM realizada cada 1–3 años
  • Tratamiento:
    • Resección quirúrgica
    • Inhibidor del mTOR: everolimus
• Neuropsiquiatrícas:
  • Controlar las habilidades y el estado de ánimo en cada visita.
  • Intervenir con apoyo e intervención temprana según sea necesario.

Manifestaciones cardiacas

• Casos asintomáticos:
  • El electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma se realizan al inicio del estudio y cada 3 años hasta que se produce la regresión del rabdomioma.
• Casos sintomáticos:
  • Se necesitan evaluaciones más detalladas, especialmente de las vías de conducción, mediante pruebas de ECG ambulatorias.

Manifestaciones renales

• RM abdominal cada 3 años
• Monitoreo de la tasa de filtración glomerular (TFG) y la presión arterial anualmente
• Tratamiento:
  • Angiomiolipoma:
    • Embolización arterial
    • Inhibidor del mTOR
    • Resección quirúrgica
  • Quistes renales: controlar la hipertensión

Manifestaciones de la piel

• Examen físico detallado anual de la piel
• Asesoramiento en protección solar
• Asesoramiento contra el uso de tratamientos de venta libre
• Tratar lesiones desfigurantes con terapia láser

Manifestaciones dentales y oculares

• Examen de la vista completo anualmente.
• Revisiones dentales anualmente

Manifestaciones respiratorias

• Consejería contra el tabaquismo y el uso de estrógenos en mujeres
• TC de alta resolución realizada cada 5–10 años (con más frecuencia si se detectan quistes)
• Tratamiento:
  • Inhibidores del mTOR: sirolimus (1ra línea), everolimus
  • Trasplante de pulmón

Diagnóstico Diferencial

• Vitíligo: trastorno despigmentante más común; causado por la destrucción de los melanocitos. Se desconoce la etiología del vitíligo, pero los factores genéticos y autoinmunes pueden desempeñar un papel importante. La presentación clínica es con máculas o parches hipopigmentados o despigmentados. Las manchas en hojas de fresno y las manchas en confeti pueden confundirse inicialmente con la hipopigmentación observada en el vitíligo. Sin embargo, la mucosa está respetada en el complejo de esclerosis tuberosa y las lesiones no suelen encontrarse alrededor de la piel que recubre las articulaciones. El vitiligo no se presenta con epilepsia o hamartoma.
• Neoplasia endocrina múltiple: afecciones hereditarias autosómicas dominantes caracterizadas por ≥ 2 tumores productores de hormonas que involucran órganos endocrinos. La neoplasia endocrina múltiple 1 puede presentarse con angiofibroma en un patrón de mariposa malar similar al que se observa en el complejo de esclerosis tuberosa; sin embargo, otras anomalías endocrinas, especialmente la participación de la glándula paratiroides, no se observan en el complejo de esclerosis tuberosa y pueden diferenciar estas 2 afecciones.
• Epilepsia: trastorno crónico cerebral caracterizado por convulsiones recurrentes y no provocadas. Estas convulsiones se pueden clasificar como focales o generalizadas e idiopáticas o secundarias a otra afección como la esclerosis tuberosa. La presentación clínica se correlaciona con la clasificación del trastorno epiléptico. El diagnóstico se confirma mediante el EEG. Algunos trastornos epilépticos se resuelven con el tiempo, pero muchos requieren medicación antiepiléptica de por vida para su tratamiento; en algunos casos refractarios, pueden ser necesarios procedimientos quirúrgicos.