Equinocandinas

Clasificación

Las equinocandinas son un grupo de agentes antifúngicos que se dirigen a la pared celular fúngica y se usan típicamente para tratar la candidiasis invasiva en personas con neutropenia o que están gravemente enfermas.

• Tres medicamentos de esta clase se utilizan actualmente en el aspecto clínico:
  • Caspofungina
  • Micafungina
  • Anidulafungina
• Beneficios clave de las equinocandinas sobre otras clases de medicamentos antimicóticos (p.ej.: azoles y anfotericina B):
  • Bajo potencial de toxicidad renal o hepática
  • Pocas interacciones farmacológicas graves

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

• Grandes péptidos cíclicos
• El anillo grande está unido a una cadena larga de ácidos grasos que actúa como un ancla, manteniendo el medicamento en su lugar en la membrana de la célula fúngica.
• Moléculas grandes → poca penetración en el LCR y el ojo, y baja disolución en la orina

Mecanismo de acción

Las equinocandinas ejercen sus efectos al inhibir la producción de la pared celular fúngica al interferir con la síntesis de β-glucano, una importante enzima estructural.

• La pared celular fúngica se compone de tres capas primarias (de afuera hacia adentro):
  • Proteínas
  • β-glucanos:
    • Forma enlaces cruzados esenciales entre las proteínas de arriba y la quitina de abajo.
    • Constituyen aproximadamente del 30%‒60% de la masa de la pared celular en Candida spp.
  • Quitina
• Las equinocandinas inhiben la β-glucano sintasa, que es la enzima que sintetiza el β-glucano. La inhibición de esta enzima da como resultado:
  • Deterioro de la capacidad del hongo para crear y/o mantener su pared celular
  • Significativo ↑ en la susceptibilidad de la célula fúngica a las fuerzas osmóticas → efecto fungicida
  • Las equinocandinas tienen actividad fungistática contra la especie Aspergillus
• Genética:
  • Las subunidades clave de la β-glucano sintasa están codificadas en los genes FKS1 y FKS2.
  • Las mutaciones en estos genes pueden conducir a la resistencia a las equinocandinas.
• El β-glucano y la β-glucano sintasa no se encuentran en las células humanas → significativamente menos tóxicas que algunos otros agentes antifúngicos (p.ej.: anfotericina B)
• La actividad de equinocandina complementa los efectos antifúngicos de otras clases de medicamentos → idoneidad en terapia combinada

Farmacocinética

Características comunes

Características comunes a los tres medicamentos de esta clase:

• Mala absorción oral → solo formulaciones IV
• Altos niveles de unión a proteínas
• Mala penetración en:
  • Ojos
  • Sistema nervioso central
• No se metabolizan significativamente ni son inductores/inhibidores del citocromo P450 (CYP450)
• No requieren ajustes de dosis en insuficiencia renal
• La caspofungina requiere ajuste de dosis en caso de compromiso hepático (los otros dos medicamentos no)
• No dializable

Caspofungina

La caspofungina exhibe una farmacocinética no lineal, trifásica y complicada.

• Absorción y distribución:
  • La distribución tisular significativa conduce a una rápida disminución inicial de los niveles plasmáticos.
  • A continuación, se produce una nueva liberación del medicamento desde el tejido extravascular.
  • Altamente unido a proteínas
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático lento pero extenso (algo más rápido en individuos más jóvenes)
  • Interactúa con la ciclosporina (aumenta el riesgo de hepatotoxicidad)
• Excreción:
  • Vida media:
    • Distribución: aproximadamente 10 horas
    • Terminal: 40‒50 horas
  • Orina (40%), principalmente como metabolitos
  • Heces (35%), principalmente como metabolitos
• Relevancia clínica de la farmacocinética de caspofungina: requiere una dosis de carga seguida de una dosis más baja una vez al día

Micafungina

La micafungina exhibe una farmacocinética lineal más predecible.

• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático lento pero extenso (algo más rápido en individuos más jóvenes)
  • Se somete a una hidroxilación menor por CYP3A
  • Interfiere con el metabolismo de sirolimus y ciclosporina
• Excreción:
  • Vida media: 11‒21 horas
  • Principalmente fecal (71%)

Anidulafungina

La anidulafungina exhibe una farmacocinética lineal más predecible.

• Metabolismo:
  • Sin metabolismo hepático
  • Sufre hidrólisis química lenta.
• Excreción:
  • Vida media: 40‒50 horas
  • Heces (30%)

Indicaciones

Las equinocandinas son generalmente intercambiables con respecto a su actividad e indicaciones.

Espectro de actividad

• Activo contra:
  • Cándida spp., incluidas algunas cepas de C. glabrata y C. krusei resistentes a fluconazol
  • Aspergillus spp.
• Cierta actividad contra micosis endémicas (aunque generalmente no es adecuada como tratamiento efectivo):
  • Blastomicosis
  • Histoplasmosis
  • Coccidioidomicosis
• Sin actividad significativa contra:
  • Cryptococcus spp.
  • Zigomicosis
  • Mucormicosis

Usos clínicos

Las equinocandinas se usan más comúnmente en personas con neutropenia o infecciones por Candida.

• Candidiasis:
  • Esofágico
  • Enfermedad orofaríngea refractaria
  • Biopelículas de Cándida spp
  • Candidemia y enfermedad diseminada
  • Absceso intraabdominal, peritonitis e infecciones del espacio pleural
• Profilaxis fúngica en individuos con neutropenia y cáncer
• Neutropenia febril (terapia empírica, generalmente preferida a la anfotericina B)
• Terapia de rescate en aspergilosis invasiva

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Las equinocandinas son generalmente muy bien toleradas y tienen baja toxicidad en comparación con otros agentes antifúngicos. Los efectos secundarios, si se observan, pueden incluir:

• Fiebre
• Efectos secundarios gastrointestinales menores: náuseas, vómitos y/o diarrea
• Reacción/flebitis en el lugar de la perfusión
• Reacciones a la infusión (generalmente con infusión rápida):
  • Broncoespasmo y disnea
  • Enrojecimiento
  • Hipotensión
  • Urticaria, prurito y/o exantema
• Hipopotasemia
• Anemia, leucopenia, trombocitopenia
• Hepatotoxicidad (raro):
  • ↑ En transaminasas
  • Disfunción hepática (extremadamente rara): hepatitis y/o insuficiencia hepática

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a las equinocandinas
• Sospecha de intolerancia hereditaria a la fructosa (ya que las formulaciones de anidulafungina contienen fructosa)

Resistencia

• La resistencia en la mayoría de Candida spp. es raro, pero posible.
• La excepción es con C. glabrata:
  • ↑ Resistencia en algunas cepas que también son resistentes a fluconazol y voriconazol
  • La resistencia puede ser tan alta como 12%.
• El mecanismo principal de resistencia es una mutación en el gen FKS → ↓ afinidad de las equinocandinas por su diana, la β-glucano sintasa

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