Enfermedad de Niemann-Pick

Descripción General

Clasificación y etiología

La enfermedad de Niemann-Pick es un trastorno de depósito lisosomal autosómico recesivo que se clasifica según la mutación genética y la deficiencia enzimática:

• Tipos A y B:
  • Mutación del gen de la esfingomielina fosfodiesterasa 1 (SMPD-1)
  • Produce deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida
  • Considerados un espectro de 1 trastorno basado en la actividad enzimática:
    • Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: severa, < 5% de actividad enzimática
    • Enfermedad de Niemann-Pick tipo B: 5 %–10% de actividad enzimática
• Tipo C:
  • Mutación del gen NPC1 o NPC2
  • Da como resultado un almacenamiento anormal del colesterol

Epidemiología

• Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B:
  • Incidencia: 1 en 250 000 personas
  • Más común en personas de ascendencia judía asquenazí
• Enfermedad de Niemann-Pick tipo C:
  • Incidencia: 1 en 150 000 personas

Fisiopatología

Lisosomas normales:

• Unidades digestivas intracelulares que descomponen estructuras complejas para ser recicladas o descartadas
• La esfingomielinasa ácida normalmente convierte la esfingomielina en ceramida y fosfocolina
• Las proteínas NPC1 y NPC2 son necesarias para el transporte intracelular de colesterol y lípidos.

En la enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B:

• Deficiencia de esfingomielinasa ácida → acumulación de esfingomielina en los lisosomas
• Da como resultado daño celular y depósito tisular → daño orgánico

En la enfermedad de Niemann-Pick tipo C:

• Falta de función en NPC1 o NPC2 → acumulación de colesterol en lisosomas y mitocondrias
• ↑ Colesterol mitocondrial → disfunción mitocondrial → apoptosis → daño orgánico

Presentación Clínica

La presentación clínica de la enfermedad de Niemann-Pick depende del tipo y la severidad de la enfermedad.

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A

Curso de la enfermedad:

• Severa
• Se presenta dentro de los 1ros meses de vida
• Curso neurodegenerativo rápidamente progresivo
• Fallecimiento a los 3 años de edad

Signos y síntomas:

• Dificultad para alimentarse
• Pérdida de habilidades motoras
• Hipotonía
• Reflejos ausentes
• Deterioro intelectual
• Hepatoesplenomegalia
• Infecciones pulmonares recurrentes
• Insuficiencia respiratoria
• Mancha macular rojo cereza

Enfermedad de Niemann-Pick tipo B

Curso de la enfermedad:

• Comienzo más tardío y menos severo que la enfermedad de Niemann-Pick tipo A
• Hiperesplenismo progresivo e insuficiencia pulmonar
• No típicamente neurodegenerativo
• Esperanza de vida: adultez temprana

Signos y síntomas:

• Baja estatura y maduración esquelética retrasada
• Hepatomegalia
• Fibrosis hepática → cirrosis
• Hiperesplenismo → trombocitopenia
• Enfermedad pulmonar intersticial → disnea e hipoxia
• Deterioro cognitivo y alteración psiquiátrica
• Mancha macular rojo cereza
• Hiperlipidemia

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Curso de la enfermedad:

• Inicio desde el período prenatal hasta la adultez
• Trastorno neurodegenerativo progresivo
• Presentación muy variable
• Esperanza de vida: adultez temprana (mayoría de los pacientes)

Signos y síntomas:

• Ataxia
• Distonía
• Disartria
• Disfagia
• Parálisis supranuclear de la mirada vertical (incapacidad para mirar en dirección vertical)
• Cataplejía gelástica (pérdida del tono muscular provocada por la risa)
• Deterioro cognitivo
• Convulsiones
• Ictericia neonatal prolongada
• Hepatoesplenomegalia
• Hepatopatía → ascitis
• Trastornos psiquiátricos y del comportamiento
• Proteinosis alveolar (acumulación de material lipoproteináceo en los alvéolos)
• Neumonía por aspiración
• Insuficiencia respiratoria

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

La sospecha de enfermedad de Niemann-Pick se plantea sobre la base de las características clínicas. El diagnóstico se puede confirmar con las siguientes investigaciones:

• Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B:
  • Medición de la actividad de la esfingomielinasa ácida leucocitaria en los leucocitos
  • Análisis molecular para mutaciones SMPD-1
  • Biopsia de médula ósea para células espumosas cargadas de lípidos (macrófagos)
• Enfermedad de Niemann-Pick tipo C:
  • Medición de oxiesteroles plasmáticos
  • Análisis molecular para mutaciones NPC1 y NPC2
  • Biopsia cutánea:
    • Los fibroblastos se hacen crecer en cultivo y se monitorizan en cuanto a su capacidad para transportar y almacenar colesterol.
    • Reemplazada ampliamente por los métodos de prueba anteriores
• La detección prenatal se puede realizar para todos los tipos mediante amniocentesis o la toma de muestras de vellosidades coriónicas.

Tratamiento

No hay cura para la enfermedad de Niemann-Pick. El tratamiento es de soporte y multidisciplinario.

• Terapia física y ocupacional
• Soporte nutricional
• Tratamiento antibiótico para infecciones pulmonares recurrentes
• Terapias en investigación:
  • Trasplante de médula ósea y células madre
  • Reemplazo enzimático
  • Terapia génica

Diagnóstico Diferencial

• Enfermedad de Gaucher: trastorno de depósito lisosomal más frecuente. La enfermedad de Gaucher resulta de la deficiencia de glucocerebrosidasa. Hay 3 tipos de enfermedad de Gaucher. Los diferentes tipos tienen presentaciones y severidad variables, que pueden incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, susceptibilidad a la equimosis, fracturas óseas y deterioro neurológico progresivo. El diagnóstico se realiza con análisis de ADN o enzimas. El tratamiento depende del tipo e incluye reemplazo enzimático, esplenectomía, inhibidores de glucosilceramida y trasplante de médula ósea o de células madre.
• Enfermedad de Tay-Sachs: trastorno de depósito lisosomal resultante de la deficiencia de hexosaminidasa A. Hay 3 tipos de enfermedad de Tay-Sachs, y estos tienen inicios variables. Los pacientes pueden presentar manchas maculares de color rojo cereza, ceguera, sordera, deterioro cognitivo y motor, disfagia, disartria, espasticidad, ataxia, convulsiones y psicosis. El diagnóstico se realiza con pruebas de actividad enzimática y análisis molecular. El tratamiento es de soporte.
• Enfermedad de Pompe (enfermedad de almacenamiento de glucógeno II): trastorno lisosómico y de almacenamiento de glucógeno causado por deficiencia de alfa glucosidasa ácida. Hay 3 tipos de enfermedad de Pompe, y estos tienen un inicio y presentaciones variables. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso en el desarrollo, dificultad para alimentarse, hipotonía, debilidad muscular progresiva, cardiomiopatía hipertrófica e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza midiendo la actividad enzimática y el análisis genético molecular. El tratamiento incluye medidas de soporte y reemplazo enzimático.
• Enfermedad de Fabry: trastorno de depósito lisosomal causado por deficiencia de alfa-galactosidasa A. Esta deficiencia da como resultado el depósito de glicofosfolípidos en el endotelio vascular y en las células del músculo liso. Las manifestaciones clínicas incluyen parestesias que afectan a manos y pies, lesiones cutáneas violáceas (angioqueratomas), disminución de la sudoración, complicaciones cardiovasculares y enfermedad renal. El diagnóstico se realiza midiendo la actividad de la enzima alfgalactosidasa A. El tratamiento incluye medidas de soporte y reemplazo enzimático.