Enfermedad de Alzheimer

Descripción General

Definición

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que causa atrofia cerebral y una disminución de la cognición, memoria y habilidades sociales.

Epidemiología

• Principal causa de demencia en adultos > 65 años
• Incidencia: mujeres > hombres
• La incidencia aumenta exponencialmente después de los 65 años.
• Prevalencia de la enfermedad de Alzheimer después de los 70 años en los Estados Unidos: 9,7%
• Enfermedad de Alzheimer familiar llamada enfermedad de Alzheimer de “aparición temprana”:
  • Rara (< 1% de los casos)
  • Causada por mutaciones genéticas
  • Autosómico dominante

Etiología

Aunque se desconoce la causa de la enfermedad de Alzheimer, se han identificado varios defectos genéticos y múltiples factores de riesgo.

• Factores genéticos:
  • Gen de la proteína precursora del amiloide:
    • Localizado en el cromosoma 21
    • Asociado con aproximadamente el 1% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer de aparición temprana y el 0,1% del total de casos de enfermedad de Alzheimer
    • La edad de inicio de la enfermedad de Alzheimer en individuos con esta mutación es de 45–66 años.
  • Mutación de presenilina-1 (PSEN1):
    • Localizado en el cromosoma 14
    • Vinculado al 50% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer familiar
    • Edad de inicio: 28–62 años
  • Mutación de presenilina-2 (PSEN2 ):
    • Localizado en el cromosoma 1
    • Causa la presentación más rara de la enfermedad de Alzheimer familiar
    • Edad de inicio: 40–85 años
  • Mutación del gen de la apolipoproteína E:
    • Localizado en el cromosoma 19
    • Puede aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer al afectar la eliminación de beta-amiloide en el cerebro
    • La edad de inicio es posterior a las enumeradas anteriormente (> 60 años).
• Otros factores de riesgo:
  • Edad
  • Antecedentes familiares de la enfermedad de Alzheimer
  • Traumatismo craneoencefálico
  • Privación del sueño
  • Diabetes
  • Dislipidemia
  • Obesidad
  • Hipertensión
  • Aterosclerosis periférica

Fisiopatología

La patogenia de la enfermedad de Alzheimer no está clara; sin embargo, hay un aumento en los péptidos beta-amiloides y agregación de la proteína tau.

• Vías probablemente involucradas en la enfermedad de Alzheimer:
  • Las mutaciones en los genes PSEN1 o PSEN2 pueden aumentar la producción de amiloide o formas neurotóxicas de la proteína beta-amiloide que se encuentran fuera de las neuronas.
  • Tau (ayuda en el ensamblaje y la estabilización de los microtúbulos): hiperfosforilación → agregación → formación helicoidal anormal de tau → se encuentra dentro de ovillos neurofibrilares
• Cambios patológicos macroscópicos:
  • Atrofia cortical con ensanchamiento de los surcos cerebrales
  • Agrandamiento ventricular compensatorio
• Cambios patológicos microscópicos hallados en el hipocampo:
  • Ovillos neurofibrilares = haces de filamentos en el citoplasma de las neuronas
    • Filamentos helicoidales pares que contienen proteína tau hiperfosforilada
    • La gravedad de la enfermedad de Alzheimer se correlaciona directamente con el número de ovillos neurofibrilares.
  • Placas “neuríticas” de beta-amiloide = colecciones esféricas focales de procesos neuríticos que se tiñen con plata
  • Angiopatía amiloide → degeneración granulovacuolar
• Disminución de acetilcolina → disminución de la capacidad cognitiva
• Los estudios de autopsia en personas > 85 años muestran hallazgos patológicos de la enfermedad de Alzheimer en ⅓ de individuos sin diagnóstico clínico de demencia antes de la muerte.
  • Más de la mitad de los cerebros de casos de enfermedad de Alzheimer muestran “patología mixta” o cambios cerebrales de ≥ 1 otras causas de demencia.
  • La enfermedad cerebrovascular concomitante es común.
  • También se observa la enfermedad por cuerpos de Lewy.

Presentación Clínica

Entrevistar a los miembros de la familia es esencial para obtener antecedentes de cambios cognitivos y conductuales.

Deterioro de la memoria

El deterioro de la memoria es el síntoma temprano más común de la enfermedad de Alzheimer.

• Descrito como amnesia episódica anterógrada a largo plazo
• Comienzo insidioso con progresión gradual lenta
• En las primeras etapas de la presentación: la memoria episódica se ve afectada = memoria de eventos que ocurren en tiempo y espacio
• En etapas posteriores del deterioro de la memoria afecta:
  • Aprendizaje procedimental y memoria remota
  • Memoria semántica = memoria para hechos, vocabulario y conceptos
  • Recuerdos inmediatos

Deterioro de la función ejecutiva y del juicio

• El deterioro sutil a prominente ocurre en la enfermedad de Alzheimer temprana.
• Disminuye la capacidad para completar tareas
• La reducción de la percepción hacia un déficit (anosognosia) ↑ con el tiempo
• Asociado con cambios de comportamiento

Deterioro en los dominios cognitivos

• Desarrollo y progresión insidiosa
• Deficiencias espaciovisuales: se observan relativamente tempranas en la enfermedad
• Déficits del lenguaje y afasia progresiva primaria: manifestación más tardía

Deterioro de la función motora

• Apraxia = dificultad para realizar movimientos intencionados
  • Generalmente, ocurre después de que son evidentes los déficits en la memoria y el lenguaje
  • Inicialmente, presentan dificultad para realizar actividades complejas de múltiples pasos
  • Más tarde → dificultad para vestirse, para utilizar utensilios y otras tareas del cuidado personal
• Marcha arrastrando los pies con rigidez muscular generalizada
• Lentitud y torpeza de movimiento

Síntomas conductuales y psicológicos

• Trastornos del sueño
• Apatía/desconexión social
• Irritabilidad
• Agitación, agresión, deambulación y psicosis: causa dificultad para los familiares
• Delirios en etapas posteriores: temas comunes de robo, infidelidad o identificación errónea

Otros signos y síntomas

• Convulsiones focales no motoras con alteración de la conciencia (generalmente en las últimas etapas) en el 10%–20% de los casos
• Disfunción olfativa

Diagnóstico

La duración típica de la enfermedad de Alzheimer sintomática es de 8–10 años, pero el curso varía de 1 a 25 años.

Antecedentes y examen físico

• Antecedentes detallados, incluida la perspectiva de un cuidador (e.g., cónyuge o hijo adulto)
• Evaluación neuropsicológica
• Escalas de estado mental para evaluar la cognición:
  • Mini-Mental State Examination (MMSE)
  • Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
  • Alzheimer disease assessment scale-cognitive behavior subscale (ADAS-Cog)
  • Clinical Dementia Rating Scale (CDR)

Guías de diagnóstico del National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association (NIA-AA)

• Criterios diagnósticos iniciales presentados en 1984, revisados en el 2011:
  • Reconocen que la enfermedad de Alzheimer se presenta en un espectro con una etapa preclínica, seguida de un deterioro cognitivo temprano y luego una demencia marcada
  • Amplían los criterios más allá de la pérdida de memoria a otros aspectos cognitivos
• Los criterios para la demencia probable por enfermedad de Alzheimer requieren la presencia de demencia y:
  • La interferencia con la capacidad para desempeñarse correctamente en el trabajo o en las actividades cotidianas
  • Disminución de un nivel anterior de funcionamiento
  • No explicado por delirio o por un trastorno psiquiátrico mayor
  • Deterioro cognitivo establecido por la toma de antecedentes del paciente y un cuidador bien informado
  • Deterioro cognitivo que involucra ≥ 2 de los siguientes:
    • Deterioro de la capacidad para adquirir y recordar nueva información
    • Deterioro del razonamiento y manejo de tareas complejas, juicio pobre
    • Deterioro de las habilidades espaciovisuales
    • Funciones del lenguaje alteradas
    • Cambios en la personalidad, comportamiento o conducta
  • Otros criterios clínicos:
    • Inicio insidioso
    • Antecedentes claros de progresión
    • Los déficits cognitivos iniciales y más prominentes son la memoria, el lenguaje o los déficits cognitivos espaciovisuales.
    • Ningún otro diagnóstico claro de demencia vascular, demencia por cuerpos de Lewy o demencia frontotemporal

Otras pruebas

• Laboratorios para evaluar otras causas de demencia:
  • Hemograma
  • Química sanguínea
  • Función tiroidea
  • Vitamina B₁₂
• Imagenología para descartar otras patologías
  • Hallazgos en la resonancia magnética (RM):
    • Atrofia generalizada y focal
    • Lesiones en la sustancia blanca
    • Reducción del volumen del hipocampo o atrofia del lóbulo temporal medial
  • Imagenología de tomografía por emisión de positrones de amiloide: los trazadores se pueden utilizar como evaluaciones cualitativas de la densidad de la placa de beta-amiloide.

Tratamiento

No existe una cura para la enfermedad de Alzheimer, pero los medicamentos pueden retrasar el deterioro funcional. Las decisiones de tratamiento individualizado se toman en conjunto con los pacientes y los cuidadores después de discutir los posibles beneficios, riesgos y costos.

• Cuidados de soporte
  • Modificaciones en el estilo de vida:
    • Ciclos regulares del sueño
    • Es imperativo que el individuo deje de conducir cuando se pierde la función ejecutiva.
  • Mantener una buena salud física.
  • Entrenar la memoria (e.g., rompecabezas, juegos interactivos)
• Tratamiento farmacológico
  • Inhibidores de la colinesterasa: utilizados con pacientes con síntomas de leves a moderados
    • Donepezilo
    • Rivastigmina
    • Galantamina
  • Antagonista de la N-metil-D-aspartato:
    • Memantina
    • Se utiliza para la demencia de moderada a grave
  • Antipsicóticos en dosis bajas: solo como último recurso para controlar la agitación y las alucinaciones
  • Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina para tratar la depresión concomitante
  • Anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína beta-amiloide: aducanumab (aprobado en junio 2021)
    • Para el deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer
    • Produjo una reducción sustancial en los niveles de amiloide cerebral en los estudios, pero los beneficios en los puntos finales clínicos han sido inconsistentes
    • Ejemplos:
      • Aducanumab (aprobado 2021)
      • Lecanemab (aprobado en 2023)
• Pruebas genéticas en familias con antecedentes de enfermedad de Alzheimer de aparición temprana

Diagnóstico Diferencial

• Demencia vascular: también conocida como demencia multiinfarto. La demencia vascular es causada por un daño a los vasos sanguíneos y afecta a varias partes del cerebro. La afección se presenta con declive cognitivo abrupto y posteriormente deterioro gradual. Los déficits focales asimétricos son el sello distintivo de esta enfermedad. Los defectos lacunares se ven en la tomografía computarizada (TC)/RM. El tratamiento incluye la reducción de los factores de riesgo y el control de la hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y la recomendación de dejar de fumar.
• Demencia por cuerpos de Lewy: la demencia, alucinaciones visuales, parkinsonismo, fluctuaciones cognitivas, disautonomía, trastornos del sueño y la sensibilidad neuroléptica son los principales síntomas de la demencia por cuerpos de Lewy. Es diagnosticada por lesiones atróficas blancas observadas en la RM. El tratamiento es de soporte.
• Demencia frontotemporal: trastorno neuropatológico y clínicamente heterogéneo caracterizado por degeneración focal de los lóbulos frontales y/o temporales. La demencia frontotemporal se manifiesta entre los 45 y los 70 años. La variante conductual es la más común y se presenta como cambios tempranos en el comportamiento y apatía. El aumento de la proteína beta-amiloide es el principal indicador de la demencia frontotemporal y los cambios en el lóbulo temporal se pueden observar mediante tomografía por emisión de positrones. El tratamiento es de soporte.