Eicosanoides

Eicosanoides

Los eicosanoides son moléculas de señalización celular producidas a partir del ácido araquidónico. Con la acción de la fosfolipasa A2, el ácido araquidónico se libera de la membrana plasmática. Las diferentes familias de eicosanoides, que son las prostaglandinas (PGs), los tromboxanos (TXA₂), la prostaciclina (PGI₂), las lipoxinas y los leucotrienos , surgen de una serie de reacciones catalizadas por diferentes enzimas. Los leucotrienos y las lipoxinas son productos de la vía de la lipoxigenasa. Los demás eicosanoides se producen a partir de la vía de la ciclooxigenasa (COX), en la que intervienen 2 enzimas, COX-1 y COX-2. Los eicosanoides están implicados en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Los tromboxanos provocan la agregación plaquetaria y son potentes vasoconstrictores. Los leucotrienos median las respuestas alérgicas, mientras que las lipoxinas tienen actividades antiinflamatorias. Las principales acciones de las prostaglandinas incluyen la vasodilatación, contracción del músculo liso e inflamación. La prostaciclina, miembro de la familia de las prostaglandinas, tiene un potente efecto vasodilatador. Tanto las acciones biológicas como las inhibiciones de los eicosanoides son mecanismos utilizados en los medicamentos para diversas condiciones médicas y efectos clínicos deseados.

Última actualización: Oct 23, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Tromboxanos

Prostaglandinas

Leucotrienos y Lipoxinas

Inhibidores de la Vía Araquidónica

Referencias

Descripción General

Moléculas de señalización celular
Se producen a partir del ácido araquidónico (un abundante ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos que se libera de la membrana plasmática mediante la actividad de la fosfolipasa A2)
Principales familias de eicosanoides:
- Prostanoides:
  - Tromboxanos (TXA₂s)
  - Prostaglandinas (PG)
  - Prostaciclina (PGI₂)
- Leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX)
Nombres de los receptores: El sistema de clasificación de los receptores utiliza la letra distintiva del prostanoide (e.g., «E» en prostaglandina E) y la combina con la letra «p» de prostanoide. (e.g., la PGE tiene receptores EP). Los subíndices representan los subtipos (e.g., PGE₂ = EP₂).

Biosíntesis

Los eicosanoides no suelen almacenarse en las células.
La síntesis es a demanda y se ve afectada por estímulos físicos, químicos y hormonales.
Con los estímulos adecuados, se activan vías específicas para producir diferentes familias de eicosanoides.
Estímulos → fosfolipasas activadas → se libera ácido araquidónico
El ácido araquidónico se metaboliza por diferentes vías enzimáticas:
- LOX → Leucotrienos y Lipoxinas
- COX → PGI₂, PG o TXA₂
  - COX-1: enzima que se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos
  - COX-2: enzima inducida por citoquinas proinflamatorias y que se encuentra en el cerebro, riñón, huesos y el sistema reproductor femenino

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Leukocyte Mediators: Arachidonic Acid Metabolites

Tromboxanos

Descripción

Metabolito del ácido araquidónico sintetizado en las plaquetas
Se genera a través del siguiente proceso:
- Ácido araquidónico → prostaglandina H₂ (PGH₂) a través de las enzimas COX-1/COX-2
- El TXA₂ deriva predominantemente de COX-1.
- PGH₂→ TXA₂ mediante la acción de la TXA₂ sintasa (TXAS)
Receptores: TPɑ y β (se expresan en diferentes tejidos y células, incluidas las plaquetas, células endoteliales vasculares, los pulmones, riñones, corazón, timo y bazo)

Efectos

Activan la fosfolipasa A2
Activación de las plaquetas:
- Agregación plaquetaria
- Cambio de forma de las plaquetas
- Desgranulación plaquetaria de gránulos densos y gránulos alfa
Vasoconstricción

Correlación clínica

Efectos inflamatorios del TXA₂ en algunas condiciones:

Trombosis:
- El aumento de los niveles de TXA₂ se observa en las lesiones y la inflamación.
- ↑ Activación y agregación plaquetaria y la vasoconstricción → trombosis
- Condiciones relacionadas con la trombosis:
  - Infarto al miocardio y angina de pecho
  - Aterosclerosis
Asma: El TXA₂ está relacionado con la broncoconstricción y la remodelación de las vías respiratorias.

Prostaglandinas

Descripción

Producidas a partir del ácido araquidónico a través de la ciclooxigenasa:
- Las cantidades basales de prostaglandinas se producen a través de la acción de COX-1.
- Los mediadores (e.g., las citoquinas) inducen la isoforma COX-2 → ↑ producción de prostaglandinas
Ácido araquidónico → PGH₂ (sustrato común para TXA₂ y prostaglandinas)
A partir de la PGH₂, diferentes enzimas producen diferentes prostaglandinas:
- Los nombres de las prostaglandinas se basan en características estructurales, codificadas por una letra (e.g., PGD, PGE, PGI).
- El subíndice numérico indica el número de dobles enlaces (e.g., PGE₁, PGE₂).
Receptores:
- Prostaglandina E (PGE): Receptores de prostanoides de tipo E (EP) 1-4
- Prostaglandina D₂ (PGD₂): Receptores de prostanoides de tipo D (DP) 1 y 2
- Prostaglandina F₂ɑ (PGF₂ɑ): Receptores de prostanoides de tipo F (FP)
- PGI₂: receptores prostanoides de tipo I (IP)

Efectos

**Tabla: Efectos de las prostaglandinas**
Prostaglandinas	Efectos
PGD₂ (producida predominantemente por mastocitos)	Vasodilatación Quimiotaxis
PGE₁	Vasodilatación ↓ Producción de ácido gástrico Contracción uterina (↑ tono)
PGE₂	Vasodilatación Inflamación: Dolor (hiperalgesia) Dilatación arterial (enrojecimiento) Edema(↑ permeabilidad microvascular) Contracción uterina (↑ tono en bajas concentraciones)
PGF₂ɑ	Contracción uterina (↑ tono) Relajación del músculo ciliar
PGI₂ (producida por células endoteliales de la pared vascular)	Vasodilatación Inhibidor de la agregación plaquetaria Potencia los efectos (↑ permeabilidad y quimiotaxis) de otros mediadores

Correlación clínica

Con múltiples efectos biológicos, varias prostaglandinas tienen usos clínicos:

La PGE₁ (alprostadil) tiene efectos relajantes del músculo liso, utilizadas en:
- Disfunción eréctil
- Prevención del cierre del ductus arterioso persistente en neonatos con cardiopatías congénitas a la espera de cirugía cardíaca correctiva
PGE₁ (misoprostol):
- Efecto citoprotector utilizada en la prevención de la úlcera péptica
- Inducción del parto
- Interrupción del embarazo (combinada con mifepristona (RU-486))
- Efecto secundario: diarrea
PGE₂(dinoprostona):
- Inducción del parto (maduración cervical)
- Interrupción del embarazo
PGF₂α:
- Carboprost (análogo de PGF₂α):
  - Interrupción del embarazo
  - Efecto oxitócico utilizado en la hemorragia posparto refractaria
- Latanoprost (análogo de PGF₂α de acción tópica): ↓ la presión intraocular en el glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular
PGI₂ (con potente efecto vasodilatador): Epoprostenol, treprostinil, iloprost se utilizan para la hipertensión pulmonar.

Leucotrienos y Lipoxinas

Descripción

Productos finales de la vía de la lipoxigenasa
El ácido araquidónico se convierte en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) mediante la 5-LOX:
- 5-HPETE → ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) → leucotrieno A₄ (LTA₄)
- Por la acción de la lipoxigenasa, el LTA₄ se convierte en LTB₄, cisteinil LTs (LTC₄, LTD₄, LTE₄) o lipoxinas.
- En algunas células que utilizan diferentes vías de la lipoxigenasa, el ácido araquidónico puede convertirse en lipoxinas sin convertirse en LTA₄.
Receptores:
- Cisteinil leucotrienos: Receptores CysLT
- LTB₄: receptores de leucotrienos B (BLT)

Efectos

Los leucotrienos median en las respuestas alérgicas e inflamatorias y su liberación es estimulada por antígenos.

**Tabla: Efectos de los eicosanoides**
Eicosanoides	Efectos
LTC₄, LTD₄, LTE₄	↑ Permeabilidad vascular Broncoconstricción Vasoconstricción
LTB₄ (y HETE (hidroxieicosatetraenoico))	Adhesión leucocitaria Quimiotaxis (neutrófilos y eosinófilos)
LXsA₄ y B₄	Antiinflamatorias Inhiben la adhesión de leucocitos y la quimiotaxis

Correlación clínica

Los leucotrienos son liberados por las células y sus efectos inflamatorios se observan en el asma y las alergias.

Leucotrienos cisteínicos:
- Formados por eosinófilos y mastocitos, que suelen estar asociados al asma
- ↑ Producción de moco
- Broncoconstricción (contracción del músculo liso)
Aunque está menos definido en el asma, el LTB₄ es un quimio atrayente tanto para los neutrófilos como para los eosinófilos.

Inhibidores de la Vía Araquidónica

La inhibición de las vías lo cual reduce la producción de eicosanoides, también tiene usos clínicos.

Corticosteroides: ejercen efectos antiinflamatorios al inhibir la fosfolipasa A2, bloqueando la liberación de ácido araquidónico
Inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa:
- ↓ Síntesis de eicosanoides → ↓ dolor e inflamación
- Interfiere en la protección gastroduodenal (que se produce a través de COX-1)
- + Riesgo de hemorragia (debido a la inhibición de la síntesis de tromboxano → ↓ agregación plaquetaria)
- Incluye:
  - AINE: se unen reversiblemente a la COX
  - Aspirina: se une irreversiblemente a la COX y se utiliza contra los eventos trombóticos vasculares debido a su papel en la reducción del TXA₂
- Inhibidores de COX-2:
  - Efectos mínimos sobre las plaquetas (ya que la vía del TXA₂ no se ve afectada)
  - Menos complicaciones gastrointestinales en comparación con los inhibidores no selectivos de COX
Antagonistas de los receptores de leucotrienos:
- Inhiben los receptores de leucotrienos D4 y LTE₄
- Zafirlukast, montelukast
- Se utiliza en el broncoespasmo inducido por el ejercicio, en el asma y alergias
Inhibidor de la síntesis de leucotrienoso inhibidor de la 5-LOX (zileutón):
- Inhibición selectiva de la 5-LOX (impidiendo así la conversión del ácido araquidónico en leucotrienos)
- Se utiliza en el broncoespasmo inducido por el ejercicio, en el asma y alergias

Referencias

Botham K. M., & Mayes P. A. (2018). Biosynthesis of fatty acids & eicosanoids. Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2386&sectionid=187837307
Chandrasekharan, J. A., & Sharma-Walia, N. (2015). Lipoxins: nature’s way to resolve inflammation. Journal of inflammation research, 8, 181–192. https://doi.org/10.2147/JIR.S90380
Chung, K., Barnes, P. (2009). Mediator Antagonists. Asthma and COPD (Second Edition, pp.655–662), Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374001-4.00052-3
Goodman, S. (2021). General Modes of Intercellular Signaling. Goodman’s Medical Cell Biology (Fourth Edition, Pages 249-270), Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-817927-7.00008-9
Kumar, V., Abbas, A., Aster, J. (2021). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th edition, pp. 86–88). Elsevier, Inc.
Malik, K., Dua, A. (2021). Prostaglandins. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553155/
Ricciotti, E., & FitzGerald, G. A. (2011). Prostaglandins and inflammation. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 31(5), 986–1000. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.110.207449
Rucker, D., Dhamoon, A. S. (2020). Physiology, Thromboxane A2. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539817/
Trevor A. J., & Katzung B. G., & Kruidering-Hall M. (2015). Prostaglandins & other eicosanoids. Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 11e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1568&sectionid=95702090
Undas, A., Brummel-Ziedins, K. E., & Mann, K. G. (2007). Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood, 109(6), 2285–2292. https://doi.org/10.1182/blood-2006-01-010645
Yui, K., Imataka, G., Nakamura, H., Ohara, N., & Naito, Y. (2015). Eicosanoids Derived From Arachidonic Acid and Their Family Prostaglandins and Cyclooxygenase in Psychiatric Disorders. Current neuropharmacology, 13(6), 776–785. https://doi.org/10.2174/1570159×13666151102103305

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