Distrofia Muscular de Duchenne

Descripción General

Epidemiología

La distrofia muscular de Duchenne es la distrofia muscular más común y más grave.

• Afecta a varones
• Incidencia: 1 de cada 3 500 niños a nivel mundial
• Prevalencia: 63 casos por millón

Etiología

La distrofia muscular de Duchenne es el resultado de una mutación en el gen de la distrofina (DMD)en el brazo corto del cromosoma X.

• DMD es el mayor gen humano codificador de proteínas que se conoce, asociado a un mayor riesgo de mutaciones.
• Es el patrón recesivo ligado al X más comunmente heredado
• ⅓ de las mutaciones se producen a partir de una mutación por desplazamiento del marco de lectura de novo.

Fisiopatología

Fisiología normal:

• El gen DMD codifica para la proteína distrofina normal, que es esencial para la estabilidad estructural de las miofibras.
• La distrofina forma un gran complejo de glicoproteínas (complejo de glicoproteínas asociadas a la distrofina):
  • Actúa como enlace mecánico entre el citoesqueleto y la matriz extracelular del músculo
  • Permite el funcionamiento normal de los músculos

Fisiopatología de la distrofia muscular de Duchenne:

• Mutación en el gen DMD que codifica la distrofina, dando lugar a una proteína distrofina anormal
• La distrofina anormal es incapaz de formar un complejo glicoproteico funcional → enlace mecánico defectuoso entre el citoesqueleto y la matriz extracelular del músculo
• El complejo glicoproteico anormal es degradado por proteasas → pérdida de distrofina
• Los músculos son más susceptibles de sufrir daños → intentos inadecuados de regeneración muscular → sustitución del músculo por tejido fibroso y graso

Presentación Clínica

Presentación

La distrofia muscular de Duchenne se presenta con una debilidad muscular progresiva.

• Inicialmente, los músculos proximales se ven afectados.
• La distrofia muscular de Duchenne afecta en 1er lugar a las extremidades inferiores, luego progresa hacia el cuello, los hombros y los brazos.

Linea de tiempo:

• La miopatía está presente al nacer.
• Los síntomas se presentan a los 2–3 años de edad.
• La mayoría de los pacientes pierden la capacidad de deambular a los 12 años de edad.
• Muerte por insuficiencia cardíaca o respiratoria alrededor de los 20 años de edad

Curso clínico:

• Etapa ambulatoria temprana:
  • Retraso en el desarrollo de habilidades motoras (e.g., retraso en sostener la cabeza, en la marcha)
  • Dificultad para correr y saltar
  • Marcha de puntillas
  • Torpeza
• Etapa ambulatoria tardía:
  • Mayor dificultad para caminar
  • No puede levantarse del suelo
  • Dificultad para subir escaleras
  • Se fatiga fácilmente
• Etapa temprana no ambulatoria:
  • No puede deambular, pero puede autopropulsarse durante periodos cortos
  • Puede mantener la postura
  • La escoliosis comienza a desarrollarse.
• Etapa tardía no ambulatoria:
  • Incapacidad de mantener la postura
  • Comienzan a desarrollarse las contracturas.

Hallazgos al examen físico

• Marcha balanceante (Marcha de pato)
• Signo de Gower:
  • El uso de los brazos y las manos para maniobrar el cuerpo hasta una posición de pie
  • Debido a la debilidad muscular proximal
  • Patognomónico
• Pseudohipertrofia de la pantorrilla:
  • Músculo gastrocnemio grande pero débil
  • Debido a la sustitución del músculo por tejido fibroso y graso
• Hipotonía y pérdida de masa muscular
• Escoliosis y lordosis lumbar
• Hiporreflexia o arreflexia
• Las contracturas se producen con frecuencia:
  • Rodillas
  • Articulación de la cadera
  • Tobillos
  • Codos

Diagnóstico

Enzimas musculares

• ↑ Creatincinasa:
  • Evidente antes de que aparezcan los signos clínicos
  • A menudo > 10–20 veces el límite superior normal
  • Los niveles alcanzan un máximo a los 2 años de edad y disminuyen gradualmente a medida que el músculo es sustituido por tejido fibroso y adiposo.
• ↑ Aldosa
• ↑ AST y ALT

Pruebas genéticas

• Amplificación de sonda dependiente de ligadura multiplex (MLPA):
  • Identificar anomalías en el gen DMD
  • Prueba confirmatoria principal
• Secuenciación genómica completa:
  • Puede detectar pequeños cambios genéticos
  • Se utiliza si el MLPA es negativo, pero la sospecha clínica es alta
• Otras técnicas:
  • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
  • Hibridación fluorescente in situ (FISH)

Biopsia muscular

• Indicada si las pruebas genéticas no son confirmatorias, pero la sospecha clínica sigue siendo alta
• Hallazgos:
  • Fibras musculares necróticas de diferentes tamaños
  • Sustitución del músculo por tejido fibroso y adiposo
  • La inmunotinción revela la ausencia de distrofina.

Electromiografía

• Casi nunca se utiliza, pero puede ayudar a diferenciar la distrofia muscular de Duchenne de otras formas de debilidad muscular
• Muestra pequeños potenciales polifásicos

Tratamiento

No hay cura para la distrofia muscular de Duchenne. El tratamiento es principalmente de soporte y paliativo, a menudo es guiado por preferencias individuales.

Tratamiento médico

• Se requiere tratamiento multidisciplinario.
• Fisioterapia y ejercicio para recuperar la fuerza muscular y prevenir las contracturas
• Prevención de caídas y uso de movilidad asistida
• Soporte nutricional
• Pruebas y apoyo adecuados en materia de salud mental

Terapia médica

• Corticosteroides (e.g., prednisona, deflazacort):
  • Retrasan la progresión de la debilidad muscular
  • Retrasan la pérdida de la deambulación
  • Reducen el riesgo de escoliosis
  • Mejoran la función pulmonar
  • El uso crónico suele estar limitado por los efectos secundarios.
  • Evitar la interrupción brusca para prevenir una crisis suprarrenal.
• Creatina:
  • Datos limitados.
  • Puede proporcionar un beneficio modesto para retrasar la progresión
• Terapia de omisión del exón:
  • Nuevo enfoque terapéutico con beneficios clínicos no probados
  • Funciona como «parche molecular» en el gen anormal DMD
  • Permite la producción de una proteína distrofina más funcional (pero no completamente normal)
  • Opciones: eteplirsen, golodirsen y viltolarsen

Intervenciones

• Cirugía indicada para la liberación de tendones en las contracturas
• Tratamiento de la escoliosis
• Se puede considerar una sonda de alimentación para los pacientes con disfagia significativa.
• En los pacientes con insuficiencia respiratoria puede considerarse la posibilidad de realizar una traqueostomía para el soporte ventilatorio.

Vigilancia estrecha

• Evaluación y seguimiento de la miocardiopatía:
  • ECG
  • Ecocardiograma o RM cardíaca
• La terapia respiratoria incluye:
  • Monitoreo de la capacidad vital mediante pruebas de funcionalismo pulmonar
  • Polisomnografía con capnografía

Cuidados paliativos y planificación avanzada

• Los pacientes y las familias deben ser informados del pronóstico a largo plazo.
• Abordar las cuestiones relacionadas al final de la vida.
• Las medidas paliativas pueden utilizarse en cualquier momento de la enfermedad.

Complicaciones

• Cardíacas:
  • La fibrosis del músculo cardíaco conduce a:
    • Miocardiopatía dilatada
    • Anomalías en la conducción y arritmias
  • Las complicaciones cardíacas son la causa más común de muerte.
• Respiratorias:
  • El deterioro progresivo de la función pulmonar es consecuencia de:
    • Debilidad de los músculos de la pared torácica
    • Mala postura del tórax por escoliosis y lordosis
  • Eventualmente, se requiere ventilación asistida.
  • Mayor riesgo de neumonía
• Ortopédicas:
  • Fracturas secundarias a caídas
  • Contracturas
• Gastrointestinales:
  • Disfagia
  • Estreñimiento
• Neurocognitivas:
  • La discapacidad intelectual es frecuente.
  • Asociación aumentada con:
    • Autismo
    • Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
    • Trastorno obsesivo-compulsivo
    • Ansiedad

Diagnóstico Diferencial

• Distrofia muscular de Becker: 2da forma más común de distrofia muscular. La distrofia muscular de Becker puede ser el resultado de una mutación recesiva ligada al cromosoma X en el gen DMD. La distrofia muscular de Becker es menos grave que la de Duchenne, lo que se traduce en una aparición más tardía de los síntomas, una progresión clínica más lenta y una mayor esperanza de vida. Los niveles de CK están menos elevados y la discapacidad intelectual es poco usual en la distrofia muscular de Becker. La confirmación es con pruebas genéticas. La biopsia muscular muestra la preservación de las fibras musculares. La distrofina puede ser visualizada usando inmunotinción. El tratamiento es de soporte.
• Distrofia muscular facioescapulohumeral: trastorno autosómico dominante resultante de mutaciones en los genes DUX4 o SMCHD1. Tanto niños como niñas se ven afectados. Los pacientes presentan una debilidad progresiva de los músculos faciales, escapulares y de la parte superior del brazo alrededor de los 20 años de edad. La afectación cardíaca es rara. Hay una modesta elevación de la CK y el diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
• Distrofia muscular de cinturas: grupo de trastornos miopáticos resultantes de diversos defectos genéticos. Tanto niños como niñas se ven afectados. El momento de aparición de la enfermedad es variable y se caracteriza por una atrofia y debilidad lentamente progresivas de los músculos proximales de la cadera y el hombro. La enfermedad cardíaca no es típica. El diagnóstico de la distrofia muscular de cinturas se confirma mediante pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
• Distrofia miotónica: grupo de trastornos autosómicos dominantes que pueden afectar a múltiples sistemas. La distrofia miotónica puede ser congénita o de aparición en la edad adulta. Los hallazgos incluyen miotonía, desgaste muscular distal y facial, cataratas, discapacidad intelectual y trastornos endocrinos. El diagnóstico se basa en pruebas genéticas y el tratamiento es principalmente de soporte.
• Distrofia de Emery-Dreifuss: enfermedad genética con varios modos de herencia. La distrofia de Emery-Dreifuss se caracteriza por una debilidad lentamente progresiva de la parte superior de los brazos y la parte inferior de las piernas, contracturas y anomalías cardíacas en la primera o segunda década de vida. Puede observarse una elevación moderada de CK. Las pruebas genéticas se utilizan para confirmar el diagnóstico. El tratamiento es de soporte y la mayoría de los individuos no pierden la capacidad de deambular.
• Atrofia muscular espinal: grupo de trastornos autosómicos recesivos que conducen a la degeneración de las células del asta anterior de la médula espinal y del tronco encefálico. La presentación clínica de la atrofia muscular espinal varía. Las formas más graves de atrofia muscular espinal se presentan en la lactancia y en la niñez temprana con debilidad progresiva, atrofia muscular, retraso motor grueso, atrofia de la lengua y fasciculaciones, disfagia e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte y la esperanza de vida varía según el tipo de enfermedad.