Descripción General de las Enfermedades de Almacenamiento Lisosómico

Descripción General

Definición

Las enfermedades de almacenamiento lisosómico son condiciones metabólicas raras causadas por mutaciones genéticas de las enzimas lisosómicas, que conducen a un metabolismo disfuncional y a la acumulación de glicosaminoglicanos, glicoproteínas o glicolípidos.

Epidemiología

• Incidencia: aproximadamente 1 por cada 5 000–10 000 nacidos vivos (incluye todos los tipos de enfermedades de almacenamiento lisosómico)
• La incidencia de un solo trastorno de almacenamiento lisosómico es < 1 por 100 000 nacidos vivos
• La mayoría es heredada con un patrón autosómico recesivo
• Algunas son recesivas ligadas al cromosoma X:
  • Los hombres se ven afectados
  • Las mujeres no se ven afectadas, pero son portadoras del gen defectuoso

Etiología

Los trastornos se deben a una deficiencia de una hidrolasa lisosómica específica o de las enzimas necesarias para la función lisosómica:

• Los lisosomas son abundantes en los macrófagos y otras células del sistema de fagocitos mononucleares
• El papel de los lisosomas es descomponer nutrientes y sustratos de desechos celulares a través de cascadas enzimáticas específicas
• Los sustratos no metabolizados por deficiencia enzimática se acumulan en varios órganos del cuerpo:
  • El hígado y el bazo aumentan su tamaño
  • La acumulación de ciertos glicolípidos o fosfolípidos en varios órganos (especialmente el cerebro) subyace a una forma de esfingolipidosis

Clasificación

Los trastornos son considerados grupos de desórdenes raros del metabolismo intracelular que son heredados individualmente. De los 40 trastornos clasificados, 15 representan la mayoría de los casos. La categorización es por la acumulación de metabolitos intermediarios:

• Trastornos por almacenamiento de lípidos:
  • Esfingolipidosis
  • Gangliosidosis
  • Leucodistrofias
• Mucopolisacaridosis
• Trastornos de almacenamiento de glicoproteínas
• Mucolipidosis

Fisiopatología

• El papel de los lisosomas es descomponer los nutrientes y los sustratos de desecho celular a través de cascadas enzimáticas específicas
• Los lisosomas dependen de varias enzimas para metabolizar lípidos, glicoproteínas y mucopolisacáridos
• Un trastorno de almacenamiento lisosómico es el resultado de una deficiencia o mal funcionamiento de una enzima, a menudo causado por una mutación en el gen que codifica la enzima
• Como resultado de la deficiencia o error enzimático, se produce una sobreacumulación de intermediarios metabólicos dentro del lisosoma, lo que lleva a la apoptosis celular
• Un defecto en los siguientes tipos de proteínas puede causar una enfermedad de almacenamiento lisosómico:
  • Enzima lisosómica
  • Modificación post-traduccional
  • Proteínas de transporte de membrana
  • Proteínas de protección enzimática
  • Proteínas transmembrana

Presentación Clínica

La presentación varía según la etiología del trastorno de almacenamiento lisosómico y puede ocurrir poco después del nacimiento o posteriormente en la adultez:

• Los niños generalmente nacen sin anormalidades
• El SNC suele verse afectado de forma temprana
• Las muertes fetales recurrentes pueden ser un signo de una enfermedad de almacenamiento lisosómico no diagnosticada dentro de una familia

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la enfermedad específica de almacenamiento lisosómico, pero es importante comprender algunos principios generales:

• El tamizaje prenatal mediante amniocentesis y biopsia de vellosidades coriónicas se está convirtiendo en una ruta de diagnóstico común
• Estudios de laboratorio:
  • Demostración de la deficiencia enzimática específica en leucocitos de sangre periférica o en cultivo de fibroblastos
  • La elevación de glicosaminoglicanos (GAG) en orina es indicativa de una mucopolisacaridosis
  • La creatinina quinasa elevada es indicativa de la enfermedad de Pompe
  • Una prueba de gota de sangre seca se usa a menudo como un estudio de tamizaje
• Imagenología cerebral: frecuentemente obtenida durante la evaluación de lactantes y niños
• Radiografía esquelética: Las anormalidades esqueléticas en la gangliosidosis GM₁ son similares a la mucopolisacaridosis e incluyen un «pico» anterior en las vértebras, agrandamiento de la silla turca y engrosamiento de la bóveda craneal
• Radiografía de tórax: Los individuos con deficiencia de esfingomielinasa (enfermedad de Niemann-Pick tipo A y tipo B) muestran finos infiltrados reticulonodulares
• Radiografía abdominal: calcificación de la glándula suprarrenal en la enfermedad de Wolman
• Pruebas genéticas:
  • Diagnóstico: puede permitir la identificación del portador y el diagnóstico prenatal
  • Se pueden hacer correlaciones genotipo-fenotipo en la enfermedad de Gaucher
  • El cultivo de fibroblastos de piel es la prueba estándar de oro
  • Las personas en las que se sospecha clínicamente de enfermedad con actividad enzimática normal, pueden someterse a pruebas de activadores enzimáticos

Tratamiento

El tratamiento depende del trastorno específico. Los principios generales del tratamiento incluyen:

• Terapia de reemplazo enzimático:
  • Reemplaza la enzima deficiente o ausente
  • Para mejorar la función cardíaca y pulmonar
  • No penetra la barrera hematoencefálica
• Terapia de reducción de sustrato:
  • Las sustancias reducen la formación de sustrato
  • Para inhibir las enzimas que catalizan la síntesis del sustrato, que inhibe la enzima
• Medicamentos antiinflamatorios: para reducir las citoquinas inflamatorias como la IL-1
• Trasplante de células madre hematopoyéticas:
  • Los injertos se utilizan para producir la enzima deficiente en los órganos
  • La penetración no es buena en la córnea, las válvulas cardíacas y los huesos
• Terapia génica:
  • Se toman las células madre del individuo
  • El gen correcto es insertado en las células
  • Después de un régimen de quimioterapia, las células se vuelven a introducir en el individuo
• Medicamentos para convulsiones y trastornos del movimiento
• Se beneficia de planes de aprendizaje individualizados por necesidades educativas especiales. También se requiere terapia ocupacional y fisioterapia
• Es posible que se requiera cirugía cardíaca para reemplazo valvular
• Puede ser necesaria una derivación si se desarrolla hidrocefalia
• Patología del habla: para evitar la aspiración y mejorar el habla
• Es posible que se requieran otros servicios auxiliares, como servicios sociales y cuidados paliativos, según las necesidades específicas de la persona

Relevancia Clínica

Mientras que los trastornos de almacenamiento lisosómico abarcan un amplio espectro de enfermedades, varias otras condiciones pueden superponerse a los trastornos. Algunas condiciones son subgrupos dentro del espectro de los trastornos de almacenamiento lisosómico:

• Enfermedad de Alexander: leucodistrofia caracterizada por la destrucción de la vaina de mielina, depósitos anormales de proteínas y fibras de Rosenthal que se encuentran en los astrocitos. La condición a menudo se presenta temprano en la vida (antes de los 2 años de edad). Los signos y síntomas de la enfermedad incluyen macrocefalia, convulsiones y espasticidad.
• Mucopolisacaridosis: un grupo de afecciones hereditarias en las que el cuerpo no puede descomponer los mucopolisacáridos. Debido a la acumulación de azúcar dentro de las células, pueden surgir una variedad de problemas de salud.
• Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher: un raro trastorno genético ligado al cromosoma X que afecta al SNC. La enfermedad involucra anormalidades de la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal debido a una mutación en la proteína proteolipídica 1, una proteína de mielina. El síntoma más notable es poco o ningún movimiento en los brazos o piernas. Los individuos experimentan dificultad para respirar y tienen movimiento ocular de izquierda a derecha.
• Deficiencia de saposina A: casi idéntica a la enfermedad de Krabbe, pero implica un defecto en la saposina A en lugar de la proteína galactosilceramidasa. La deficiencia de saposina A es una condición muy rara y puede causar encefalopatía.