Desarrollo de las Extremidades

Formación de las Extremidades

• Día 24: aparición del brote de las extremidades superiores
• Día 26: aparición del brote de las extremidades inferiores
• Semana 5: segmento de la cola presente entre las extremidades inferiores → desaparece gradualmente
• Brote de la extremidad:
  • Localización: cara ventrolateral del cuerpo
  • Procedente del mesodermo de la placa lateral iniciado por el factor de crecimiento de fibroblastos 10
  • Cubierto por ectodermo
  • Tiene un núcleo de mesénquima condensado más denso
  • En la punta: cresta ectodérmica apical
  • Posición:
    • Brote de la extremidad superior: opuesta al segmento cervical caudal
    • Brote de la extremidad inferior: opuesta a los segmentos lumbar y sacro
• Cresta ectodérmica apical:
  • Parte del ectodermo que subyace al brote de la extremidad
  • Produce factor de crecimiento de fibroblastos 8 para mantener el alargamiento de las extremidades
• Cresta ectodérmica apical ejerce influencia sobre el tejido circundante para mantenerlo indiferenciado:
  • A medida que la cresta ectodérmica apical se aleja, el tejido más proximal se diferencia en cartílago y músculo.
  • Las extremidades se forman de manera proximal a distal en segmentos:
    • Estilópodo: húmero y fémur
    • Zeugópodo: radio/cúbito y tibia/peroné
    • Autópodo: carpos, metacarpianos, dedos/tarsales, dedos/metatarsianos
• Las placas de manos y pies se forman a medida que se extienden las extremidades superiores e inferiores:
  • Inicialmente, aparecen como paletas fusionadas alrededor de la 6ta semana
  • Rayos digitales: aparecen cuando el tejido palmeado entre los dedos comienza a sufrir apoptosis
  • Día 52–56: aparecen los dedos de las manos y los pies.

Mnemotecnia:

Para recordar rápidamente lo que sucede durante la 4ta semana, recuerde: 4 semanas → 4 extremidades, 4 cavidades cardíacas

Rotación de las Extremidades

• A medida que el embrión cambia de un disco plano a una estructura tridimensional, las extremidades giran.
• Miembro superior:
  • Semana 4: los brotes de las extremidades emergen del plano coronal.
  • Semana 6: los brotes de las extremidades se mueven hacia el plano sagital.
  • Semanas 6–8: rotación lateral de 90 grados:
    • Compartimentos flexores desplazados anteriormente
    • Codos localizados posteriormente
    • Asignación adecuada de la inervación del dermatoma
• Miembro inferior:
  • Semana 4: los brotes de las extremidades emergen del plano coronal.
  • Semana 6: los brotes de las extremidades se mueven hacia el plano sagital.
  • Semanas 6–8: rotación medial de 90 grados:
    • Compartimentos flexores localizados posteriormente
    • Compartimentos extensores localizados anteriormente

Formación de la Musculatura

Descripción general

El músculo proviene del miotoma: células ventrolaterales que se originan en somitas localizadas a ambos lados del tubo neural que migran para formar músculos. A medida que los miotomas migran, forman:

• Epímero (epiaxial):
  • Grupo de músculo en desarrollo del miotoma
  • Va hacia la espalda → futuros músculos intrínsecos de la espalda
• Hipómero (hipoaxial):
  • Viaja hacia el torso → pared torácica anterior → pared abdominal → extremidades
  • Se extiende ventrolateralmente
  • Forma el músculo de la pared del cuerpo y de las extremidades
  • Después de la migración a los brotes de las extremidades, se vuelven a separar:
    • Masa posterior (dorsal) → músculos flexores
    • Masa anterior (ventral) → músculos extensores

Miembros superiores

• Los somitas dan lugar a la musculatura de los niveles C4–C8, T1–T2.
• La masa posterior origina los músculos extensores y supinadores.
• Masa anterior origina los músculos flexores y pronadores.

Miembros inferiores

• Los somitas que dan lugar a la musculatura de los niveles L1-L5, S1-S2
• Condensación posterior: da lugar a los músculos extensores y abductores
• Condensación anterior: da lugar a los músculos flexores y aductores

Inervación

• Los somitas dan lugar a la musculatura de los niveles L1–L5, S1–S2.
• La masa posterior origina los músculos extensores y abductores.
• La masa anterior origina los músculos flexores y aductores.
• Extremidades superiores: C4–T2
• Extremidades inferiores: L4–S3
• Los nervios se estiran desde la médula espinal a medida que se desarrollan las extremidades superiores e inferiores: se forman los plexos braquial y lumbosacro.

Desarrollo de la Irrigación

• Los vasos sanguíneos invaden la musculatura en desarrollo alrededor de los 35–36 días de gestación.
• Miembro superior: arteria segmentaria → arteria axilar
• Miembro inferior: arteria segmentaria → arteria femoral
• Inicialmente, las arterias van a los brotes de las extremidades → se agrandan pero permanecen profundas → se forman los capilares
• El drenaje venoso es más superficial.
• No hay arterias superficiales en el centro de las extremidades

Desarrollo de Huesos y Articulaciones de las Extremidades

Huesos de las extremidades

• Los brotes de las extremidades se condensan → empiezan a formar modelos de cartílago hialino.
• Osificación endocondral: mesénquima → cartílago → hueso:
  • Mesénquima: tejido conectivo laxo e indiferenciado
  • Cartílago: más duro, avascular; se basa en la difusión
• Collar de hueso:
  • Capa de periostio que rodea la diáfisis
  • Formado por osteoblastos
• Centro de osificación primaria:
  • Forma la diáfisis—cuerpo del hueso que contiene la cavidad de la médula ósea
  • La arteria invade la mitad del cartílago → trae células osteoprogenitoras
  • La formación ósea avanza hacia afuera
• Centro de osificación secundario:
  • Forma la epífisis
  • En los extremos del hueso
  • Separado del centro de osificación primario por la metáfisis
• Fosfatasa alcalina:
  • Producida por condrocitos
  • Responsable de la deposición de minerales en los huesos
• Los centros de osificación primarios y secundarios se acercan → la placa de crecimiento epifisaria intenta proliferar y alejarlos.
• Las placas epifisarias permanecen abiertas hasta principios de los 20 → el hueso ya no puede alargarse y el crecimiento se detiene
• Cavidad medular:
  • Formada por la acción de los osteoclastos
  • Núcleo de la diáfisis
  • Sitio principal de hematopoyesis

Articulaciones

• El mesénquima entre los huesos permanece como tejido conectivo irregular denso.
• Los espacios sinoviales se forman a medida que los huesos crecen a través del complejo proceso de apoptosis.
• Ligamentos intracapsulares (ligamento cruzado anterior y ligamento cruzado posterior):
  • Restos de tejido conectivo
  • Denso y regular

Patrones Genéticos y Moleculares de las Extremidades

El posicionamiento, orientación y crecimiento de las extremidades en el embrión en desarrollo está determinado genéticamente y por la expresión de señales químicas cronometradas específicas.

Eje craneocaudal

La posición de las extremidades a lo largo del eje craneocaudal está determinada por los genes homeobox (HOX).

• Este segmento de genes (60 aminoácidos de longitud) codifica proteínas de unión al ácido desoxirribonucleico (ADN), que regulan la expresión génica.
• Los genes que contienen HOX regulan múltiples aspectos del crecimiento y la diferenciación celular.
• Estos genes están ordenados secuencialmente de forma craneal a caudal y determinan el patrón general y la forma del embrión en desarrollo.
• Por ejemplo:
  • HOXB8 expresado en el borde craneal de la extremidad anterior
  • Las mutaciones en este gen alteran la posición de estas extremidades.
  • La posición de las extremidades anteriores está determinada por el factor de transcripción T-box factor de transcripción 5 (TBX5); la posición de las extremidades posteriores está determinada por TBX4.

Eje proximodistal

• El patrón proximodistal se regula manteniendo la cresta ectodérmica apical distalmente a medida que se desarrolla el embrión.
• La franja radical es un factor de señalización expresado en la ½ dorsal del ectodermo de la extremidad:
  • Induce la expresión SER2 en el límite entre las células que expresan franja radical y las que no lo son
  • La cresta ectodérmica apical está localizada en ese borde.
• Una vez que se desarrolla la cresta ectodérmica apical:
  • Expresa múltiples clases de factor de crecimiento de fibroblasto
  • Mantiene el área de células mesenquimales indiferenciadas que se replican profusamente inmediatamente proximal a la cresta ectodérmica apical
  • A medida que las células se duplican, la extremidad crece distalmente.
  • Cuanto más alejadas están las células mesenquimales de la cresta ectodérmica apical, menos factor de crecimiento de fibroblasto puede influir en las células mesenquimales, que luego pueden diferenciarse gracias a la influencia de otras moléculas de señalización:
    • Ácido retinoico: sintetizado por el mesénquima del flanco, provoca la diferenciación del tejido en estilópodo
    • Sonic hedgehog (SHH): la expresión de este gen conduce a la diferenciación del zeugópodo y autópodo

Eje anteroposterior

• Regulado por zona de actividad polarizante
• Un grupo de células mesenquimales en la parte posterior de la extremidad, cerca de la cresta ectodérmica apical
• Secretan el factor de señalización SHH
• La expresión de SHH determina la correcta orientación anteroposterior de las extremidades; e.g., la expresión errónea de SHH en la parte anterior de la mano puede provocar la duplicación de los dedos.

Eje dorsoventral

• El ectodermo ventral expresa el factor de transcripción EN1.
• EN1 bloquea la secreción de WNT7a:
  • Por tanto, WNT7a se localiza en el ectodermo dorsal.
  • Induce la expresión de LMX1 → un factor de transcripción que especifica la orientación “dorsal”

Relevancia Clínica

• Acondroplasia: mutación en el gen FGFR3 y la proteína correspondiente que tiene un efecto negativo sobre la osificación endocondral. La mutación causa una hiperactividad de la vía de señalización del receptor, lo que da como resultado un crecimiento y una proliferación deficientes de los condrocitos. Los individuos afectados presentan acortamiento de los huesos de las extremidades y los huesos faciales no se alargan.
• Sirenomelia: también llamada síndrome de la sirena. La sirenomelia es una deformidad congénita rara en la que las piernas se fusionan. El trastorno se caracteriza principalmente por la fusión de las piernas con rotación del peroné. La sirenomelia también puede incluir ausencia de la parte inferior de la columna y anomalías de la pelvis y los órganos renales. La sirenomelia tiene un pronóstico desfavorable y la mayoría de los lactantes no sobreviven al 1er año de vida.
• Sindactilia: la sindactilia cutánea es una membrana entre los dedos. La sindactilia ocurre debido al fracaso de la apoptosis, que es responsable de la separación de los dedos. La sindactilia ósea consiste en fusiones de los huesos de los dedos.
• Amelia: ausencia de 1 o ambas extremidades, que se produce por suspensión en el desarrollo durante la 4ta semana.
• Meromelia: afección en la que falta una parte de la extremidad. Ocurre debido a una alteración en el desarrollo durante la 5ta semana de gestación. Los ejemplos incluyen hemimelia (ausencia de peroné) y focomelia (manos y pies adheridos directamente al cuerpo).