Deficiencia de Piruvato Quinasa

Descripción General

Definición

La deficiencia de piruvato quinasa (PK) es un trastorno enzimático autosómico recesivo de los eritrocitos que provoca hemólisis crónica debido a un defecto en el gen PKLR o PKM .

Epidemiología

• Defecto extremadamente raro, pero el más común en la vía de la glucólisis.
• La prevalencia se desconoce; las estimaciones han oscilado entre 1 de cada 20 000 y 1 de cada 115 000.
• Distribución mundial
• Más común en:
  • Personas de ascendencia noreuropea y china
  • Poblaciones aisladas con antecedentes de consanguinidad por efecto fundador

Etiología y Fisiopatología

Clasificación y etiología

• Hereditaria (mutaciones genéticas en el gen PKLR o PKM ):
  • Los individuos homocigotos presentan manifestaciones clínicas.
  • Los individuos heterocigotos suelen ser asintomáticos.
  • Gen PKLR localizado en el cromosoma 1q21
  • Gen PKM localizado en el cromosoma 15q22
• Adquirida (secundaria a enfermedades subyacentes):
  • Leucemia
  • Anemia sideroblástica refractaria
  • Complicación de quimioterapia

Fisiología normal

La piruvato quinasa es una enzima necesaria para la conversión de fosfoenolpiruvato (PEP, por sus siglas en inglés) en piruvato y ATP en la vía de la glucólisis, que produce energía.

• Los eritrocitos dependen de la glucólisis para producir ATP (carecen de mitocondrias).
• El ATP es necesario para el mantenimiento de la función celular y la integridad estructural.

Fisiopatología

Efecto de la deficiencia de PK:

• Acumulación de precursores en la vía de la glucólisis, especialmente 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG).
• ↓ Producción de:
  • Piruvato
  • ATP
  • Lactato

Consecuencias de la deficiencia de PK:

• Hemólisis:
  • Acumulación de precursores intermedios y metabolitos glucolíticos en los eritrocitos:
  • ↓ Plasticidad de la membrana eritrocitaria y deshidratación celular → destrucción prematura de eritrocitos en el bazo.
  • La hemólisis suele ser extravascular, pero la hemólisis severa puede ser intravascular.
• ↑ Suministro de oxígeno:
  • ↑ 2,3-DPG → desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación del oxígeno (a los eritrocitos les cuesta más «retener» el O₂) → resulta en ↑ aporte de oxígeno a los tejidos periféricos por volumen de hemoglobina.
  • Permite una mayor tolerancia fisiológica a la anemia con deficiencia de PK
• Sobrecarga de hierro:
  • Eritropoyesis inefectiva → ↑ producción de precursores eritrocitarios precoces.
  • ↓ Hepcidina, que conduce a:
    • ↑ Absorción de hierro
    • ↓ Retención de hierro en macrófagos

Presentación Clínica y Complicaciones

Presentación clínica

La edad y la severidad en el momento de la presentación dependen de la extensión de la hemólisis y la anemia. Además, la edad de presentación puede variar.

Signos y síntomas en recién nacidos:

• Ictericia neonatal/kernícterus
• Retraso en el crecimiento, escaso aumento de peso
• Retraso del crecimiento, letargo
• Protuberancia frontal
• Hematopoyesis extramedular cutánea
• Hidropesía fetal (debida a una anemia severa in utero)

Signos y síntomas en niños más grandes y adultos:

• Hallazgos compatibles con anemia hemolítica crónica.
• Palidez
• Ictericia
• Esplenomegalia de leve a grave
• Cálculos biliares pigmentarios (bilirrubina)
• Úlceras crónicas en las piernas

Complicaciones

• Insuficiencia cardíaca
• Hepatopatía
• Disfunción endocrina (por ejemplo, diabetes mellitus, hipogonadismo)
• Artropatías
• Sepsis postesplenectomía (mayor incidencia en niños)
• Enfermedad tromboembólica postesplenectomía (mayor incidencia en adultos)
• Hipertensión pulmonar
• Mayor riesgo de anemia aplásica con ciertas infecciones virales (por ejemplo, parvovirus B19).
• Accidente cerebrovascular isquémico
• Riesgos asociados a transfusiones sanguíneas repetidas

Diagnóstico

La deficiencia de piruvato quinasa es rara; es importante descartar otras causas de anemia hemolítica.

Antecedentes y examen físico

• Características clínicas de la anemia hemolítica
• Antecedentes familiares de:
  • Síntomas similares
  • Causa desconocida de la anemia
  • Deficiencia de piruvato quinasa

Evaluación básica de laboratorio

Hemograma completo con diferencial:

• ↓ Hemoglobina y hematocrito
• Volumen corpuscular medio (VCM) normal o ↑.
• ↑ Reticulocitos (especialmente después de una esplenectomía)
• Plaquetas normales o ↑ (trombocitosis reactiva)

Química:

• ↑ Bilirrubina indirecta
• ↑ Lactato deshidrogenasa (LDH; puede ser normal)
• ↓ Haptoglobina

Pruebas de antiglobulina:

• Prueba de antiglobulina directa (también conocida como prueba de Coombs) negativa
• Prueba de antiglobulina indirecta negativa

Frotis de sangre periférica, centrándose en la morfología de los eritrocitos:

• Los hallazgos característicos de otras causas de anemia hemolítica hereditaria están ausentes.
• Células espinosas (equinocitos)
• Eritropoyesis acelerada:
  • Policromasia
  • Anisocitosis
  • Poiquilocitosis
  • Eritrocitos nucleados

Pruebas confirmatorias

El diagnóstico se confirma si un paciente con anemia hemolítica/hemólisis compensada presenta anomalías en las pruebas bioquímicas o genéticas.

Pruebas bioquímicas:

• Estándar de oro
• Evalúa la actividad de la piruvato quinasa en los eritrocitos
• Se espera ↓ actividad piruvato quinasa en la deficiencia de PK.
• Un resultado negativo no elimina la posibilidad de una deficiencia de PK:
  • Los leucocitos y las plaquetas también tienen actividad PK. Si no se eliminan del hemolisado antes de la prueba, los resultados pueden estar sesgados.
  • Si se sigue sospechando una deficiencia de PK, considere la posibilidad de realizar ensayos especializados o pruebas genéticas.
• Nota: Las pruebas bioquímicas deben aplazarse 2-3 meses después de una transfusión.

Pruebas genéticas:

• Busca mutaciones en PKLR
• No se realizan como pruebas iniciales; la importancia de algunas mutaciones no está clara.

Indicaciones de las pruebas genéticas:

• Un individuo con hemólisis o anemia inexplicable que tiene un hermano con una deficiencia conocida de PK.
• Pacientes con anemia hemolítica con una prueba negativa de antiglobulina directa cuando se han descartado otras causas.
• Pruebas prenatales a embarazadas que ya tienen un hijo con:
  • Hidropesía fetal
  • Anemia severa dependiente de transfusión, no resuelta por esplenectomía

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

El tratamiento depende de la edad en el momento del diagnóstico y de la severidad.

• Periodo intrauterino (en caso de hidropesía fetal por anemia severa): transfusión intrauterina.
• Periodo neonatal (presencia de hiperbilirrubinemia):
  • Fototerapia
  • Exanguinotransfusión
• Desde la infancia hasta la adultez (presencia de anemia severa):
  • Transfusiones de eritrocitos
  • Farmacoterapia:
    • Mitapivat: un activador de la piruvato quinasa recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento de la anemia hemolítica sintomática.
    • Ácido fólico
  • Esplenectomía: indicada en casos severos, dependientes de transfusión, que no responden a la mitapivat
  • Quelación del hierro (sobre todo en los casos que requieren tratamiento a largo plazo con transfusiones)
  • Terapias en investigación:
    • Trasplante de células madre hematopoyéticas (para pacientes con anemia severa que requieren múltiples transfusiones tras una esplenectomía).
    • Terapia génica con corrección CRISPR de mutaciones genéticas

Monitoreo

Se debe monitorear en los pacientes lo siguiente:

• Síntomas y signos clínicos de anemia
• Crecimiento y desarrollo
• Laboratorios:
  • Hemograma completo con diferencial
  • Recuento de reticulocitos
  • Niveles de ferritina

Pronóstico

• Formas leves y moderadas de deficiencia de PK: pronóstico excelente
• Formas severas de deficiencia de PK: pronóstico dependiente de la edad
  • Principalmente sintomático en la primera infancia
  • Cuanto mayor es el paciente en el momento del diagnóstico, mejor es el pronóstico.

Diagnóstico Diferencial

• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD): Trastorno hereditario recesivo ligado al cromosoma X que causa anemia hemolítica debido a deficiencias en la enzima G6PD, que normalmente ayuda a los eritrocitos a generar NADPH y los protege de las lesiones oxidativas. Se presenta con síntomas de anemia hemolítica, como ictericia, esplenomegalia y palidez. El diagnóstico se realiza mediante la presentación clínica, el análisis de frotis sanguíneo y la medición del nivel de enzima G6PD. El tratamiento es sintomático e incluye evitar los desencadenantes.
• Anemia drepanocítica o de células falciformes: grupo de trastornos genéticos en los que una molécula anómala de hemoglobina transforma los eritrocitos en células falciformes. Esto provoca anemia crónica, episodios vaso-oclusivos, dolor y daños orgánicos. Los pacientes son susceptibles de sufrir infecciones, infartos de diversos órganos y aplasia medular. La afectación pulmonar en el síndrome torácico agudo puede ser rápidamente mortal. Por lo general, las células falciformes pueden verse en el frotis periférico, pero se necesita una electroforesis de hemoglobina para el diagnóstico. El manejo incluye tratamiento sintomático, hidroxiurea, eliminación de desencadenantes y analgésicos.
• Hiperbilirrubinemia del recién nacido: elevación de la bilirrubina sérica total, que se presenta clínicamente con una coloración amarillenta de la piel, la esclerótica y las mucosas. Aunque este trastorno es típicamente ictericia fisiológica, debe distinguirse de la ictericia patológica. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y los análisis de sangre. El tratamiento puede incluir fototerapia y exanguinotransfusión.
• Esferocitosis hereditaria: trastorno causado por una deficiencia de proteínas citoesqueléticas en la membrana de los eritrocitos. Esto provoca la pérdida de estabilidad de la membrana y la deformabilidad del eritrocito, lo que da a la célula una forma esférica (esferocito). Estas células están predispuestas a la degradación esplénica, lo que conduce a la hemólisis. La enfermedad se presenta con anemia de leve a moderada, hiperbilirrubinemia, reticulocitosis, aumento de la CHCM y esferocitos en el frotis de sangre periférica. El tratamiento incluye ácido fólico y esplenectomía (tratamiento definitivo).