Enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo que afecta el almacenamiento lisosómico, causado por una deficiencia de la actividad enzimática de la glucocerebrosidasa; que da lugar a la acumulación de glucocerebrósido en las células y ciertos órganos. La enfermedad se clasifica en 3 tipos con presentación clínica variable. El tipo 1 es no neuropático, mientras que los tipos 2 y 3 son neuropáticos. Las manifestaciones pueden incluir hematomas, letargo, anemia, afectación esquelética y hepatoesplenomegalia. Los tipos neuropáticos pueden presentarse con deterioro cognitivo, ataxia, anomalías de la mirada, y convulsiones. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y se confirma mediante la medición de la actividad de la glucocerebrosidasa en los leucocitos de sangre periférica. El análisis genético también puede utilizarse para confirmar el diagnóstico. El tratamiento es de soporte y se centra en el control de los síntomas y la mejora de la calidad de vida. La terapia de reemplazo enzimático, la terapia de reducción de sustrato y el trasplante de médula ósea son opciones de tratamiento para algunos pacientes.

Última actualización: May 5, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Presentación Clínica

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico Diferencial

Referencias

Descripción General

Etiología

La enfermedad de Gaucher es el resultado de una deficiencia de la hidrolasa lisosómica beta-glucosidasa (glucocerebrosidasa).

Codificada por el gen de la glucocerebrosidasa 1 (GBA1) situado en el cromosoma 1q21-q31.
Autosómica recesiva
Hay más de 400 mutaciones distintas; 6 mutaciones son muy comunes entre la población judía askenazí.

Clasificación

La enfermedad de Gaucher se clasifica en 3 tipos:

Tipo 1: No neuropática
Tipo 2: Forma neuropática aguda
Tipo 3: Forma neuropática crónica o subaguda, que se clasifica a su vez como:
- Tipo 3a
- Tipo 3b
- Tipo 3c

Epidemiología

Tipo 1
- La más común, el 90% de los casos de enfermedad de Gaucher
- 1 de cada 40 000–50 000 nacidos vivos en la población general
- Más común en la población judía askenazí:
  - Trastorno hereditario más frecuente entre los judíos askenazíes
  - Frecuencia de portador: 6%.
Tipo 2
- Rara
- Incidencia: 1 de cada 150 000 en la población general
- No hay predilección étnica
- Rara en la población judía askenazí
Tipo 3
- Incidencia: 1 de cada 200 000 en la población general
- Representa el 5% de todos los pacientes con deficiencia de glucocerebrosidasa
- Más común en:
  - Europa del Norte
  - Egipto
  - Asia Oriental

Fisiopatología

Una deficiencia de glucocerebrosidasa da lugar a la acumulación de glucocerebrósido en las células del sistema reticuloendotelial, lo que provoca:

Infiltración de la médula ósea → disminución de hematopoyesis → citopenias
↓ Densidad ósea
Hepatoesplenomegalia
Acumulación de macrófagos cargados de lípidos en los espacios perivasculares del cerebro

Vía de almacenamiento lisosomal para la deficiencia de glucocerebrosidasa. — La vía de almacenamiento lisosómico:
La deficiencia de glucocerebrosidasa es el resultado de la deficiencia de la glucocerebrosidasa (paso 3), lo que conduce a una acumulación de glucocerebrósido.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Presentación Clínica

La enfermedad de Gaucher es una lipidosis multisistémica con una presentación clínica variable.

Tipo 1

Progresión en el tiempo:
- Edad de inicio variable, puede presentarse en cualquier etapa de la vida
- Algunos son asintomáticos durante toda la vida
- Edad promedio al momento del diagnóstico: 40 años
Signos y síntomas:
- Hematomas por trombocitopenia
- Cansancio crónico secundario a la anemia
- Hepatoesplenomegalia
- Dolor óseo
- Necrosis avascular del fémur
- Fracturas patológicas
- Osteopenia/osteoporosis
- Enfermedad pulmonar intersticial
- Hipertensión pulmonar

Una niña con hepatoesplenomegalia masiva debido a deficiencia de glucocerebrosidasa
Imagen: “Dominican child with Gaucher disease” por Estrada-Veras JI, Cabrera-Peña GA, Pérez-Estrella de Ferrán C. Licencia: CC BY 4.0, recortada por Lecturio.

Tipo 2

Progresión en el tiempo:
- Presente antes de los 9 meses de edad
- Puede presentarse en el nacimiento o en la infancia
- Muerte en etapa temprana de la vida:
  - A menudo a los 2 años de edad
  - Frecuentemente causada por aspiración o insuficiencia respiratoria
Signos y síntomas:
- Curso neurodegenerativo rápido
- Retraso en el desarrollo
- Dificultad para alimentarse
- Disfagia
- ↑ Tono muscular
- Estridor por espasmo laríngeo
- Convulsiones
- Apraxia oculomotora
- Estrabismo
- Hepatoesplenomegalia
- Ictiosis

Neonatal presentations of gaucher disease — Presentación neonatal de la enfermedad de Gaucher, subtipo 2: hidropesía, descamación y piel brillante
Imagen: “Neonatal presentations of Gaucher disease” por Neonatology Department, Charles Nicolle Hospital, Tunis-El Manar University, Tunis, Tunisia. Licencia: CC BY 2.0

Tipo 3

Progresión en el tiempo:
- Puede presentarse a los 2 años, a menudo en la 1ra década de vida
- Inicio gradual de los síntomas
- Sin tratamiento, la muerte se produce en pocos años.
- Puede sobrevivir hasta la adultez
Signos y síntomas:
- Encefalopatía progresiva
- Convulsiones
- Ralentización de los movimientos oculares sacádicos
- Dolor y fracturas óseas
- Irregularidades esqueléticas
Características clínicas distintivas de los 3 subtipos:
- Tipo 3a:
  - Manifestaciones neurológicas dominantes y enfermedad visceral leve
  - Miotonía progresiva y demencia
  - Ataxia
- Tipo 3b:
  - Enfermedad visceral dominante y anomalías esqueléticas con signos neurológicos leves
  - Parálisis supranuclear aislada de la mirada
- Tipo 3c (forma cardiovascular):
  - Enfermedad visceral asociada a afectación cardíaca (calcificación cardiovascular)
  - Parálisis supranuclear de la mirada
  - Opacidades corneales

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

La sospecha clínica de la enfermedad de Gaucher se eleva ante la presencia de organomegalia, facilidad de aparición de hematomas, dolor óseo y retraso en el desarrollo.
Estudios de laboratorio de apoyo:
- Pancitopenia
- ↑ Pruebas de función hepática
Pruebas de diagnóstico:
- Actividad de la glucocerebrosidasa en los leucocitos (<15% de la actividad enzimática normal es diagnóstica)
- El análisis de la médula ósea puede mostrar células de Gaucher (ya no es la prueba de elección para la confirmación):
  - Macrófagos cargados de lípidos
  - El citoplasma tiene un aspecto de «papel fino arrugado».
- El análisis genético para identificar mutaciones específicas proporciona una confirmación adicional.

Frotis de médula ósea que muestra células de gaucher — Frotis de médula ósea que muestra una célula de Gaucher en un paciente con deficiencia de glucocerebrosidasa tipo 3:
Observe que el citoplasma tiene un aspecto estriado y arrugado.
Imagen: «Bone marrow smear showing Gaucher cell» por Mohindroo, S. Licencia: CC BY 2.0

Tratamiento

El tratamiento es de soporte y se centra en mejorar la calidad de vida. Algunos pacientes con enfermedad de Gaucher tienen síntomas leves y no requieren tratamiento.

Terapia de reemplazo enzimático:
- Una opción para algunos pacientes
- Administración intravenosa de glucocerebrosidasa
- No ayuda con los síntomas del SNC, ya que la terapia de reemplazo enzimático no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Terapia de reducción de sustrato:
- Administración oral
- El objetivo es ↓ la síntesis de glucocerebrósido → ↓ acumulación de glicolípidos.
Trasplante de médula ósea:
- Se considera un último recurso para la enfermedad de Gaucher severa
- ↑ Morbilidad y mortalidad
- Proporciona una cura definitiva

Diagnóstico Diferencial

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida. La enfermedad se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a los pocos meses de vida y provoca la muerte a los 3 años. Las manifestaciones clínicas incluyen una mancha macular de color rojo cereza, dificultad para alimentarse, pérdida de habilidades motoras, hipotonía y organomegalia. El diagnóstico incluye la medición de la actividad de la enzima esfingomielinasa y pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
Enfermedad de Tay-Sachs: trastorno de almacenamiento lisosómico autosómico recesivo causado por mutaciones genéticas en el gen de la hexosaminidasa A (HEXA), que conduce a una neurodegeneración progresiva. Los síntomas clásicos en los lactantes incluyen una rápida degeneración de las capacidades cognitivas y neuromusculares, ceguera progresiva y una mancha macular de color rojo cereza en el examen físico. El diagnóstico se realiza con pruebas de actividad enzimática y análisis moleculares. El tratamiento es de soporte.
Enfermedad de Sandhoff: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia tanto de hexosaminidasa tipo A (HEXA) como de hexosaminidasa tipo B (HEXB). La deficiencia de hexosaminidasa A y B, en su variante juvenil, se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a los 6 meses de edad. Las manifestaciones clínicas incluyen hiperacusia, una mancha macular de color rojo cereza, ceguera y convulsiones. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la hexosaminidasa A y la hexosaminidasa B, así como por análisis genéticos. El tratamiento es de soporte.
Enfermedad de Pompe (enfermedad de almacenamiento de glucógeno II): un trastorno lisosómico y de almacenamiento de glucógeno causado por la deficiencia de alfa glucosidasa ácida. Existen 3 tipos, con inicios y presentaciones variables. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso en el desarrollo, dificultad para alimentarse, hipotonía, debilidad muscular progresiva, miocardiopatía hipertrófica e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza con medición de la actividad enzimática y análisis genético molecular. El tratamiento incluye medidas de soporte y reemplazo enzimático.
Enfermedad de Fabry: un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por la deficiencia de alfa-galactosidasa A. Esto provoca la deposición de glicofosfolípidos en el endotelio vascular y en las células del músculo liso. Las manifestaciones clínicas incluyen parestesias que afectan a manos y pies, lesiones cutáneas violáceas (angioqueratomas), disminución de la sudoración, complicaciones cardiovasculares y enfermedad renal. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad de la enzima alfa-galactosidasa A. El tratamiento incluye medidas de soporte y reemplazo enzimático.

Referencias

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