Deficiencia de Aromatasa

Descripción General

Epidemiología

• Prevalencia desconocida
• Hasta la fecha se han registrado menos de 20 casos en todo el mundo.

Genética

• Cariotipo: normal
• Etiología: mutación en el gen CYP19A1, que desempeña un papel importante en la síntesis de la enzima aromatasa
• Patrón de herencia: autosómico recesivo

Fisiopatología

• La enzima aromatasa es necesaria para convertir los andrógenos (incluida la testosterona) en estrógenos.
  • Normalmente, la aromatasa está presente en la placenta, los ovarios, los testículos, el tejido adiposo, la piel y el cerebro.
  • Los niveles de estrógeno se mantienen gracias a la actividad de la aromatasa en los ovarios de las mujeres en edad fértil y en el tejido adiposo de los hombres y las mujeres posmenopáusicas.
• La mutación provoca ↓ producción de la enzima aromatasa → deterioro de la biosíntesis de estrógenos debido a la incapacidad de convertir los andrógenos en estrógenos → ↓ estrógenos y ↑ testosterona
• La placenta de un feto en desarrollo con deficiencia de aromatasa también carece de aromatasa.
• La placenta no convierte los andrógenos precursores en estrógenos → el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS por sus siglas en inglés) de las glándulas suprarrenales del feto se convierte en testosterona y androstenediona en lugar de estrógenos.
• Los andrógenos desinhibidos y excesivos provocan la virilización del feto femenino y de la madre.

Presentación Clínica

Fenotipo clínico

• Características de la madre:
  • La virilización comienza durante el embarazo, entre las semanas 12 y 30 de gestación:
    • Acné
    • Profundización de la voz
    • Hirsutismo (crecimiento excesivo de vello con patrón masculino)
    • Clitoromegalia
  • Los síntomas se resuelven espontáneamente poco después del parto.
• Características de las mujeres (46,XX):
  • Pseudohermafroditismo (los genitales externos se parecen a los del sexo opuesto)
  • Genitales ambiguos/masculinos observados al nacer
    • Fusión labioescrotal
    • Falo muy agrandado con un solo meato en su base
    • Presente en la semana 12 de gestación
  • Órganos reproductores femeninos presentes
  • Crecimiento y desarrollo normales en la infancia y la niñez
  • Signos de falta de estrógenos y exceso de testosterona que se notan en la edad puberal
    • Ausencia del estirón
    • Virilización progresiva
    • Retraso o falta de inicio de la pubertad
    • Ausencia de desarrollo mamario
    • Amenorrea primaria
    • Hipogonadismo hipergonadotrópico: ↑ hormona foliculoestimulante (FSH, por sus siglas en inglés) y hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés) con niveles ↓ de estrógenos.
    • Clitoromegalia
    • Acné
    • Desarrollo normal del vello axilar y púbico
• Características de los hombres (46,XY):
  • Estatura alta con crecimiento lineal continuado en la edad adulta
  • No hay un estirón en la pubertad
  • Hábito corporal eunucoide (extremidades desproporcionadamente largas en relación con el tronco)
  • Retraso en los cierres epifisarios
  • Genu valgum progresivo («rodillas arqueadas»)
  • Genitales externos masculinos normales
  • Desarrollo y maduración sexual normal
  • Puede tener libido baja en la adultez
  • Posible criptorquidia (testículos no descendidos)
  • Niveles variables de espermatogénesis y fertilidad

Afecciones asociadas

• Osteoporosis en hombres y mujeres por deficiencia de estrógenos
• Intolerancia a la glucosa/diabetes
• Dislipidemia
• Obesidad
• Enfermedad del hígado graso
• Acantosis nigricans (piel engrosada y oscurecida)

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

• Antecedente clínico y examen físico
• Laboratorios:
  • Mujeres embarazadas
    • ↓↓ Niveles de estriol y estradiol
    • ↑↑ Concentración de testosterona
  • Niñas en la infancia/niñez temprana
    • ↑ FSH
    • Niveles de estrógeno indetectables
  • Niñas en edad puberal
    • Niveles de estrógeno indetectables
    • ↑↑ FSH y LH
    • ↑ Testosterona y androstenediona
  • Varones
    • ↑ FSH y LH
    • ↑ Testosterona
    • Niveles de estrógeno indetectables
    • ↑ Insulina basal
    • ↓ Relación baja de colesterol HDL/LDL con ↓↓ HDL
• Imagenología:
  • El urogenitograma puede mostrar el seno urogenital (solo una apertura/salida para ambos tractos).
  • El ultrasonido muestra ovarios poliquísticos agrandados.
  • Las radiografías de la pelvis y las extremidades muestran la falta de fusión epifisaria.
• Pruebas genéticas

Tratamiento

• Mujeres:
  • Corrección quirúrgica de los genitales ambiguos y de los senos urogenitales cuando están presentes
  • Sustitución de estrógenos a partir de los 2 años de edad con un control cercano:
    • Mantiene la densidad ósea.
    • Disminuye la formación de quistes ováricos.
    • En exceso, puede acelerar la edad ósea e inducir el desarrollo prematuro de las mamas.
  • El estrógeno aumenta en la edad puberal (10–12 años) para inducir:
    • Desarrollo de las mamas
    • Ritmo de crecimiento (se puede alcanzar la altura normal con el tratamiento)
    • Ciclos menstruales
    • Regresión de quistes ováricos
    • Aumento de la densidad ósea
  • Terapia de reemplazo de progesterona agregada dentro de los 2 años de reemplazo de estrógeno a nivel puberal para prevenir la hiperplasia endometrial
  • Anticonceptivos orales combinados iniciados aproximadamente a los 14 años de edad para la terapia de mantenimiento
• Hombres:
  • Sustitución transdérmica de estradiol a partir de los 14–16 años, o en el momento del diagnóstico
  • El reemplazo de estrógenos es necesario para:
    • Cierre epifisario
    • Aumentar y mantener la densidad ósea
    • Mejorar el deseo sexual
    • Mejorar la resistencia a la insulina
    • Mejorar el perfil de lípidos
    • Normalización de los niveles de LH, FSH y testosterona
  • Sustitución de estrógenos de por vida
  • Es necesario vigilar el desarrollo de la ginecomastia.
• Todos los individuos:
  • Suplementos de calcio y vitamina D
  • Asesoramiento genético

Diagnóstico Diferencial

• Hermafroditismo verdadero: También conocido como trastorno ovotesticular del desarrollo sexual. La enfermedad se caracteriza por la presencia de una gónada ovotesticular que contiene elementos ováricos y testiculares. Los pacientes tienen genitales ambiguos al nacer, con órganos reproductores masculinos y femeninos que pueden verse en la imagenología. El cariotipo y la biopsia gonadal ayudan a confirmar el diagnóstico. El tratamiento consiste en la reconstrucción quirúrgica, la extirpación de la gónada anormal y la terapia de sustitución hormonal.
• Hiperplasia suprarrenal congénita: Consiste en un grupo de trastornos autosómicos recesivos que causan una deficiencia de una enzima utilizada en la síntesis de cortisol y/o aldosterona. Esta deficiencia da lugar a un aumento de la formación de andrógenos con virilización de los genitales externos femeninos y es la causa más común de genitales ambiguos en las mujeres con genotipo 46,XX. Todas las formas de hiperplasia suprarrenal congénita se caracterizan por niveles bajos de cortisol, niveles elevados de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) e hiperplasia suprarrenal. La corrección quirúrgica de los genitales ambiguos y la terapia de reemplazo de glucocorticoides de por vida son necesarias.