Daño Celular Isquémico

Descripción General

Definición

La lesión celular isquémica es el daño derivado de la disminución del flujo sanguíneo, que provoca hipoxia, falta de nutrientes y acumulación de metabolitos tóxicos.

• Hipoxia: disminución del suministro de oxígeno (el flujo sanguíneo suele mantenerse)
• Lesión por reperfusión: daño tisular por el restablecimiento del suministro de sangre tras un evento isquémico

Lesión celular

En las lesiones celulares, las células no pueden adaptarse o bien se supera la respuesta máxima de adaptación a los estímulos fisiológicos o patológicos.

La isquemia y la lesión por reperfusión son 2 causas de estímulos que conducen a lesión y muerte celular.

Otros estímulos perjudiciales son las causas físicas, como los traumatismos o la radiación, sustancias químicas, pérdida de nutrientes críticos y las mutaciones.

Etapas de la lesión y muerte celular:

• Lesión reversible: daño celular → agotamiento del adenosin trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) → fuga de iones → desequilibrio iónico → edema de células y organelos
• Lesión irreversible:
  • Se ha pasado el umbral de reversibilidad de la célula y la función celular no puede ser restaurada.
  • La célula está destinada a la muerte celular.
• Muerte celular (mediante procesos como la necrosis y apoptosis)

Muerte celular

Necrosis (causa más común):

• No fisiológica
• Muerte celular incontrolada tras una lesión irreversible
• El daño de la membrana provoca una afluencia de calcio → edema de los organelos → liberación de enzimas digestivas, lo que provoca:
  • Picnosis: contracción nuclear
  • Cariorrexis: fragmentación nuclear
  • Cariolisis: disolución nuclear

Apoptosis (pequeño porcentaje):

• Muerte celular programada
• Se activa por la liberación de moléculas proapoptóticas de las mitocondrias (respuesta fisiológica)
• Vías extrínsecas:
  • Fas (CD95) → Fas ligando (FasL)
  • Factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés)-α → Receptor TNF 1 (TNR1)
• Vía intrínseca (vía mitocondrial):
  • Daño en el ácido desoxirribonucleico (ADN) → p53 activado → detención del ciclo celular → p53 activa la apoptosis
  • ↑ Proteínas proapoptóticas (e.g., BAK y BAX), ↓ proteínas antiapoptóticas (e.g., Bcl-2) → las mitocondrias liberan citocromo c
  • El citocromo c se une al factor activador de la proteasa de la apoptosis-1 → activación de la caspasa y la endonucleasa
• Vía de la perforina/granzima:
  • Utilizada por las células T citotóxicas y las células asesinas naturales
  • Se crean poros de perforina en las células diana, que permiten la entrada de la granzima similar a la caspasa.

Las células muertas son sustituidas por fosfolípidos y figuras de mielina, lo que da lugar a la clarificación o fagocitosis por parte de los macrófagos.

Lesión Isquémica

Isquemia

La lesión por isquemia puede deberse a:

• ↓ Suministro de sangre: obstrucción arterial mecánica (la más común):
  • Aterosclerosis: formación de placas en las paredes arteriales
  • Tromboembolismo: obstrucción de un vaso sanguíneo por un coágulo desprendido de otra parte del cuerpo
• ↓ Drenaje venoso de la sangre: el flujo venoso se detiene:
  • Trombosis venosa profunda: un coágulo de sangre en las venas profundas
  • Enfermedad venosa periférica: estenosis progresiva de las venas
• Shock:
  • Trastorno potencialmente mortal debido a la falta de flujo sanguíneo
  • 4 tipos principales:
    • Hipovolémico: ↓ volumen intravascular (e.g., pérdida sanguínea)
    • Cardiogénico: ↓ función del ventrículo izquierdo (e.g., insuficiencia cardíaca congestiva)
    • Distributivo: séptico (por sepsis), neurogénico (e.g., lesión de la médula espinal) o anafiláctico
    • Obstructivo: pérdida del flujo de salida cardíaco (e.g., neumotórax a tensión/tamponamiento o tromboembolismo pulmonar)

Mecanismo de la lesión

• ↓ Disponibilidad de oxígeno (se interrumpe el metabolismo aeróbico) → reducción de la producción de ATP → fallo de los sistemas dependientes de energía:
  • Fallo de la membrana plasmática + bomba de Na⁺-K⁺ (Na⁺, K⁺-ATPasa) → entra sodio en la célula → la célula se edematiza
  • El metabolismo anaeróbico compensa la pérdida de ATP → glucógeno agotado → ↑ ácido láctico → ↓ pH intracelular → enzimas deterioradas
  • El deterioro de las enzimas conduce a una menor síntesis de proteínas → desprendimiento de ribosomas
• Cambios microscópicos:
  • Pérdida de microvellosidades y formación de “manchas” en el citoplasma y en la membrana celular
  • La célula y los organelos se edematizan
• Las células comienzan a perder funcionalidad.
• ↑ Concentraciones intracelulares de agua, sodio y cloruro, pero ↓ potasio
• Todos los cambios son reversibles si se restablece la perfusión y la oxigenación.
• Si la isquemia persiste, el tejido sucumbe a una lesión irreversible y muere.

Lesión por Reperfusión

Reperfusión

• Restauración del flujo sanguíneo tras un evento isquémico
• Se puede lograr la recuperación (especialmente en el caso de lesiones reversibles).
• Puede, paradójicamente, empeorar la lesión y provocar la muerte celular → lesión por isquemia-reperfusión:
  • La reperfusión puede agravar el daño y lesionar órganos distantes cuando se liberan mediadores en el torrente sanguíneo.
  • Una consideración clínicamente significativa en el tratamiento del infarto de miocardio y accidente cerebrovascular

Mecanismo de la lesión

Se restablece la perfusión, lo que conlleva a vías nocivas:

• Estrés oxidativo: ↑ producción de especies reactivas de oxígeno o radicales libres (moléculas con un electrón no apareado en la órbita externa):
  • Producidos a partir de leucocitos y daño celular
  • ↑ Debido a daño mitocondrial y la incapacidad de reducir el oxígeno (mecanismos antioxidantes deteriorados por la isquemia)
• Sobrecarga de calcio intracelular:
  • ↑ Calcio → apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial → agotamiento del ATP
  • ↑ Calcio → enzimas celulares (e.g., proteasa, fosfolipasa, ATPasa, endonucleasa) → daños en la membrana y en el núcleo
• Leucocitos y citoquinas → reclutan más células inmunitarias → ↑ inflamación (“inflamación estéril”)
• Activación del sistema del complemento → las proteínas del complemento se unen a tejidos isquémicos de los anticuerpos → ↑ inflamación

La combinación de los mecanismos induce:

• Daños en el ADN, proteínas estructurales y lípidos
• Mayor activación de las cascadas proinflamatorias y protrombóticas

Se pierde la arquitectura celular y se produce la muerte celular.

Relevancia Clínica

Daño isquémico

• Infarto: área de células necróticas en un órgano, que surge principalmente de la hipoxia y la isquemia:
  • Infarto rojo o “hemorrágico”:
    • Afecta a órganos con múltiples suministros de sangre o parénquima laxo que permite que la sangre filtre al tejido (e.g., pulmones)
    • Por infartos venosos: La vena está bloqueada, pero la arteria suministra sangre.
    • Lesión por reperfusión: El restablecimiento del flujo sanguíneo hace que la sangre se filtre a través de los vasos dañados.
  • Infarto pálido/blanco o “anémico”: lesión de órganos con un único suministro arterial o parénquima sólido (e.g., riñón, corazón)
• Tiempo de tolerancia a la isquemia: cantidad de tiempo para desarrollar un daño tisular irreversible tras una lesión isquémica:
  • Cerebro:
    • El órgano más susceptible a la isquemia
    • El menor tiempo antes de que se produzca la irreversibilidad
  • Los órganos más susceptibles a la reducción del suministro de sangre después del cerebro: el corazón/miocardio es el 2do y los riñones los 3ros.
  • Tanto la piel como el músculo esquelético toleran periodos más largos de isquemia:
    • A menudo se observa en la aplicación urgente de torniquetes (a veces durante horas) con poca lesión tisular
    • La liberación (después de las 1ras 2 horas) seguida de la reaplicación de la compresión produce lesiones mínimas.
• Desde el punto de vista anatómico, algunos órganos tienen zonas limítrofes entre arterias (zona fronteriza):
  • Las regiones tienen doble irrigación sanguínea, pero están situadas en los tramos más distales de las arterias.
  • Susceptibles a la isquemia

Cerebro

• Con una alta actividad metabólica y pocas reservas de carbohidratos, el cerebro es el más susceptible a la isquemia.
• La isquemia se produce cuando un émbolo o un trombo (accidente cerebrovascular isquémico) reduce el flujo sanguíneo:
  • La supervivencia de los tejidos depende de:
    • Circulación colateral
    • Duración de la isquemia
    • Grado y rapidez de la interrupción del flujo sanguíneo
  • Las neuronas mueren en 5 minutos en caso de bloqueo completo.
• Zonas limítrofes:
  • Las zonas fronterizas de los territorios arteriales
  • El área entre la distribución de las arterias cerebral anterior y cerebral media es la de mayor riesgo.
  • Los infartos se desarrollan tras una hipotensión importante.

Corazón

• En el establecimiento de isquemia severa:
  • La lesión de miocardio es potencialmente reversible dentro de los primeros 30 minutos.
  • La viabilidad disminuye progresivamente después de 30 minutos; la irreversibilidad se produce entre 6–12 horas después.
• El tejido más susceptible del corazón es el músculo subendocárdico del ventrículo izquierdo.
• El daño de la isquemia cardíaca conduce a:
  • Angina estable:
    • La angina (dolor torácico) cede en 15 minutos de reposo o con la administración de nitroglicerina.
    • Derivado de un desajuste entre la demanda de oxígeno del miocardio y el suministro de oxígeno
  • Síndrome coronario agudo:
    • Angina inestable o in crescendo: Angina que dura > 20 minutos en reposo o con un esfuerzo mínimo (los niveles de troponina son normales).
    • Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST):
      • Infarto de miocardio con angina y aumento de troponinas
      • No se asocia a elevación del segmento ST en el electrocardiograma (ECG)
    • IAMCEST: un infarto de miocardio con angina y elevación del segmento ST en el ECG

Riñón

• Vulnerable debido a:
  • Una cantidad significativa del gasto cardíaco (25%) se desplaza hacia los riñones
  • Suministro de sangre colateral limitada desde sitios extrarrenales
  • Alta actividad metabólica
• Muestra un infarto pálido/blanco cuando se produce un daño isquémico
• La isquemia puede ocurrir en casos de:
  • Hipotensión
  • Sepsis
  • Cirugía
• Interrupción hasta obstrucción completa del suministro de sangre observada en:
  • Enfermedad cardioembólica (e.g., fibrilación auricular)
  • Lesión de la arteria renal
  • Estado de hipercoagulabilidad
• Zonas más afectadas:
  • Túbulo proximal (segmento S3): capacidad mínima de producir energía en condiciones anaeróbicas
  • La rama ascendente gruesa medular del asa de Henle

Hígado

• Con una irrigación compleja y una elevada actividad metabólica, la lesión hepática es el resultado de una hipoperfusión grave.
• Puede cursar con una interrupción del suministro de sangre al hígado:
  • Crisis hepática de células falciformes
  • Trombosis de la arteria hepática
  • Otras afecciones sistémicas (e.g., shock, insuficiencia respiratoria)
• La interrupción del suministro de sangre hepática se manifiesta con:
  • Elevación de las transaminasas
  • Ocasionalmente con síntomas gastrointestinales (e.g., náuseas, dolor abdominal)
• A menudo se acompaña de otra hipoperfusión de órganos finales (e.g., isquemia renal que se presenta como ↑ creatinina)
• Zona más afectada: zona 3 (área más cercana a y alrededor de la vena central)

Intestino

• Amplia circulación colateral (protección contra la hipoperfusión)
• Aunque el flujo sanguíneo mesentérico disminuya en un 75% hasta 12 horas, la lesión es mínima debido a la circulación colateral.
• Fuentes de isquemia:
  • Oclusión arterial mesentérica (trombosis o émbolos)
  • Trombosis venosa (↑ resistencia del flujo venoso → edema intestinal e isquemia)
  • Isquemia mesentérica no oclusiva (hipoperfusión esplácnica)
• Zonas limítrofes entre arterias (intestino grueso): ángulo esplénico:
  • Suministro de sangre de las estrechas ramas terminales de la arteria mesentérica superior
  • Punto de Griffith: área de debilidad
• Unión rectosigmoidea:
  • Suministro de sangre de las estrechas ramas terminales de la arteria mesentérica inferior
  • Punto de Sudeck: área de debilidad