Colinomiméticos

Colinomiméticos

Los medicamentos colinomiméticos, también conocidos como parasimpaticomiméticos o agonistas colinérgicos, aumentan la acetilcolina (ACh, por sus siglas en inglés), que actúa sobre los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. Otros medicamentos colinomiméticos producen un efecto colinérgico neto al inhibir la enzima colinesterasa. Los receptores muscarínicos se encuentran en el sistema nervioso central (SNC) y forman parte del sistema nervioso parasimpático, que responde a los colinomiméticos. Los receptores nicotínicos se encuentran en el SNC en la unión neuromuscular. Los efectos fisiológicos sobre los receptores muscarínicos incluyen broncoconstricción, lagrimeo y bradicardia. Los efectos fisiológicos de los receptores nicotínicos incluyen vasoconstricción, taquicardia y elevación de la presión arterial. La activación colinérgica de los receptores muscarínicos en las células endoteliales vasculares provoca un aumento del óxido nítrico, que se difunde a las células del músculo liso vascular adyacente, lo que da lugar a la relajación/vasodilatación del músculo liso y a un efecto paradójico de los colinomiméticos sobre el músculo liso bronquial (constricción) y el músculo liso vascular (relajación). Los usos clínicos de los agentes colinomiméticos incluyen el tratamiento de la demencia, el glaucoma y como ayuda para el cese del tabaquismo. El principal efecto secundario de los medicamentos colinérgicos es la sobreestimulación del sistema nervioso parasimpático. Los síntomas son el resultado de niveles excesivos de ACh en las sinapsis, glándulas, músculos lisos y placas terminales motoras.

Última actualización: Jul 6, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Estructura Química y Farmacodinamia

Clasificación y Farmacocinética

Indicaciones Clínicas

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Tabla Comparativa

Referencias

Estructura Química y Farmacodinamia

La acetilcolina es un medicamento colinérgico prototipo de acción directa. Los colinomiméticos son activadores directos de los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos.

Descripción general

Un neurotransmisor en varias sinapsis, nervios y placas neuromusculares motoras terminales:
- Impulso nervioso → la ACh almacenada en las vesículas se libera en la hendidura sináptica → se une a un receptor postsináptico → despolarización
- La acetilcolina es degradada por la enzima acetilcolinesterasa (AChE, por sus siglas en inglés) (presente en los receptores de los tejidos y en los eritrocitos)
La ACh se libera desde las terminales neuronales simpáticas y parasimpáticas en:
- Glándulas lagrimales
- Glándulas salivales
- Glándulas sudoríparas
Los efectos generales son “húmedos”: lagrimeo, sudoración y salivación

Acetylcholine secretion and reabsorption — Secreción y absorción de acetilcolina (ACh):
1: La acetilcolina se forma a partir de colina y acetil CoA
2: La enzima acetilcolinesterasa descompone rápidamente la ACh en la sinapsis
La colina se transporta a la terminal del axón para producir más ACh
Imagen por Lecturio.

Mecanismo de acción y efectos fisiológicos

Receptores colinérgicos muscarínicos:
- Los 5 tipos (M1, M2, M3, M4 y M5) son receptores acoplados a proteínas G → aumento de los niveles intracelulares de calcio, lo que provoca:
  - Secreción glandular en las glándulas exocrinas
  - Relajación del músculo liso vascular
  - ↓ Frecuencia cardíaca y contractilidad
Localización de receptores muscarínicos → efectos:
- Ganglios autónomos y glándulas exocrinas: ↑ secreción de saliva/ácido gástrico y diaforesis.
- Endotelio de los vasos sanguíneos: Receptores M3 → relajación del músculo liso → vasodilatación.
- Respiratorio: Receptores M3 → contracción del músculo liso → broncoconstricción
- Estómago: Receptores M1 → aumentan la secreción de ácido gástrico
- Intestino: Receptores M3 → aumentan el peristaltismo, contraen el esfínter gastroesofágico y relajan el esfínter pilórico.
- Ojo: Receptores M3 → constricción pupilar (miosis)
- Corazón: Los receptores M2 conducen a:
  - ↓ Frecuencia cardíaca debido a la supresión del nodo sinoauricular (SA)
  - ↓ Velocidad de conducción y aumento del periodo refractario en el nodo auriculoventricular (AV)
  - ↓ Contractilidad (inotropía negativa)
- Genitourinario:
  - Contracción del músculo detrusor
  - Relajación del trígono y del esfínter uretral interno
  - Hombres y mujeres: estimulación del tejido eréctil
Receptores colinérgicos nicotínicos:
- Ionotrópicos: actúan sobre los receptores de los canales de iones (e.g., canales de calcio) (no confundir con inotrópicos):
  - Se activa el receptor → se abre el canal iónico → afluencia neta de sodio (Na⁺) → despolarización en la membrana postsináptica
  - Potencial de acción en la fibra muscular → el músculo se contrae
- Situado en la unión neuromuscular → contracción de músculo esquelético

Neurotransmisión terminal colinérgica y efectos de los medicamentos colinomiméticos — La neurotransmisión terminal colinérgica y los efectos de los colinomiméticos:
La ACh se libera en la hendidura sináptica, el transportador de colina (CHT, por sus siglas en inglés) absorbe la colina en la neurona presináptica y el transportador vesicular de ACh (VAChT, por sus siglas en inglés) absorbe la ACh en la vesícula de almacenamiento.
Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes antagonizan los receptores nicotínicos en las uniones neuromusculares. El rocuronio se utiliza en anestesia. El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (SMLE) produce autoanticuerpos que bloquean los canales presinápticos de calcio (Ca+), lo que provoca una disminución de la liberación de ACh en la hendidura sináptica y debilidad muscular. La piridostigmina es un inhibidor de la AChE utilizado para tratar la miastenia gravis. La nicotina (en los cigarrillos) es agonista y la vareniclina (utilizada como terapia para cese de tabaquismo) es agonista parcial de los receptores nicotínicos ACh. La succinilcolina, un bloqueador neuromuscular despolarizante, agoniza los receptores nicotínicos ganglionares, provocando la desensibilización del receptor y el bloqueo neuromuscular. El donepezilo (para la demencia) inhibe la descomposición de la ACh, dando lugar a ↑ ACh en la hendidura sináptica. Los colinomiméticos (e.g., el betanecol para la vejiga neurógena) y la pilocarpina agonizan los receptores muscarínicos.
Canal Na+/K+: canal de sodio/potasio
Imagen por Lecturio.

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Autonomic Nervous System (ANS): Overview

Clasificación y Farmacocinética

Los colinomiméticos actúan directamente sobre los receptores colinérgicos o inhiben a la AChE (la enzima que descompone a la ACh). Los puntos importantes sobre las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos incluyen el inicio, la duración, el metabolismo y la disponibilidad.

Clasificación

ACh:
- Acciones tanto muscarínicas como nicotínicas
- Rápidamente hidrolizada por la AChE
Algunos agentes estimulan los receptores nicotínicos o los muscarínicos.
Colinomiméticos de acción directa:
- Ésteres de colina
  - ACh
  - Betanecol
  - Metacolina
- Alcaloides vegetales:
  - Nicotina
  - Muscarina
  - Pilocarpina
Los inhibidores de la AChE son colinomiméticos de acción indirecta (inhibidores de la AChE, que provocan un efecto colinérgico neto positivo):
- Reversible:
  - Donepezilo y rivastigmina (utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer)
  - Neostigmina y fisostigmina (utilizadas para revertir los efectos de la anestesia/bloqueo neuromuscular)
  - Piridostigmina (utilizada en el tratamiento de la miastenia gravis)
- Irreversible:
  - Malatión (antiparasitario para pediculosis)
  - Isoflurofato (en gotas oculares para el glaucoma)
  - Sarín (utilizado en el gas nervioso para bioterrorismo)

Farmacocinética

**Tabla: Inicio y duración de los inhibidores de la AChE**
Medicamento	Inicio de acción	Duración
Neostigmina (reversible)	10–15 minutos	1–2 horas
Fisostigmina (reversible)	3–8 minutos	45–60 minutos
Piridostigmina (reversible)	Miastenia gravis oral: 30–45 minutos	Oral: 3–6 horas
Piridostigmina (reversible)	Miastenia gravis IV: 2–5 minutos	IV: 2–3 horas

IV = intravenoso

**Tabla: Biodisponibilidad y metabolismo de los inhibidores de la AChE**
Medicamento	Biodisponibilidad	Metabolismo
Inhibidores centrales de la AChE
Donepezilo (reversible)	Se absorbe bien por vía oral Biodisponibilidad: 100%.	CYP3A4 hepático CYP2D6 hepático Glucuronidación
Rivastigmina (reversible)	Rápida absorción oral Biodisponibilidad: aproximadamente el 40%.	Inactivado por las colinesterasas
Inhibidores periféricos de la AChE
Neostigmina (reversible)	Poca absorción oral	Inactivado por las colinesterasas Metabolismo hepático
Fisostigmina (reversible)		Inactivado por las colinesterasas
Piridostigmina (reversible)		Inactivado por las colinesterasas Metabolismo hepático
Sialogogos
Pilocarpina	Se absorbe fácilmente por vía oral	Inactivado por las colinesterasas
Agente procinético/promotilidad
Betanecol	Poca absorción oral	No es susceptible a degradación por las colinesterasas

Indicaciones Clínicas

Los colinomiméticos se utilizan para tratar muchas enfermedades, como la demencia, el glaucoma y como terapia para el cese del tabaquismo.

**Tabla: Agonistas muscarínicos**
Medicamento	Mecanismo	Indicaciones
Betanecol	Estimulación del receptor muscarínico colinérgico en el músculo detrusor → contracción del detrusor Estimulación del receptor colinérgico muscarínico en el tracto gastrointestinal → aumenta la motilidad gástrica ↑ Presión en el esfínter esofágico inferior	Vejiga neurógena Retención urinaria
Carbacol	Estimulación directa del receptor muscarínico en el ojo → constricción del músculo ciliar y contracción del iris → ↑ salida del humor acuoso → ↓ presión intraocular (PIO)	Miosis para cirugía (inyección intraocular)
Pilocarpina	Estimula la secreción de las glándulas exocrinas Estimulación directa del receptor muscarínico en el ojo → ↓ PIO	Las formas orales tratan la xerostomía. Las gotas oftálmicas ↓ la PIO y tratan el glaucoma y la inducción de la mitosis.
Metacolina	Inhalado → estimula los receptores muscarínicos en el músculo liso bronquial → contracción de las vías respiratorias	Prueba de diagnóstico del asma

**Tabla: Agonistas nicotínicos**
Medicamento	Mecanismo	Indicaciones
Nicotina	Activa la vía mesolímbica de la dopamina (recompensa) Estimula los receptores nicotínicos en los ganglios autónomos → efectos periféricos (e.g., taquicardia, diaforesis y náuseas) disminuyen con dosis repetidas	Cese del tabaquismo
Succinilcolina	Estimula los receptores de ACh de la placa motora	Inducción y mantenimiento del bloqueo neuromuscular (anestesia)
Vareniclina (Chantix)	Alivia los síntomas de abstinencia de la nicotina por agonismo parcial de los receptores nicotínicos Antagonista en presencia de nicotina	La monoterapia más eficaz para el cese del tabaquismo

**Tabla: Inhibidores de la acetilcolinesterasa**
Medicamento	Mecanismo	Indicaciones
Donepezilo (Aricept)	Inhibidor de la AChE	Tratamiento para Alzheimer (todas las etapas)
Galantamina (genérico)	Inhibidor de la AChE y modulador de los receptores nicotínicos	Tratamiento para Alzheimer de leve a moderado
Neostigmina	Inhibidor de la AChE	Reversión de los bloqueadores neuromusculares Requiere la coadministración de un agente anticolinérgico (e.g., glicopirrolato) para prevenir la bradicardia
Fisostigmina (no disponible hasta finales de 2022)	Inhibidor de la AChE	Tratamiento del síndrome anticolinérgico Reversión de los bloqueadores neuromusculares
Piridostigmina	Inhibidor de la AChE	Tratamiento de la miastenia gravis Profilaxis en militares previo a la exposición a organofosforados (gas nervioso) Reversión de bloqueadores neuromusculares no despolarizantes Requiere la coadministración de un agente anticolinérgico (e.g., glicopirrolato) para prevenir la bradicardia
Rivastigmina	Inhibidor de la AChE	Terapia para Alzheimer de leve a moderado Terapia para enfermedad de Parkinson

AChE: acetilcolinesterasa
BNM: bloqueador neuromuscular

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8:20

Cholinomimetic Activators and Effects

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Los principales efectos secundarios de los medicamentos colinérgicos son consecuencia de la sobreestimulación del sistema nervioso parasimpático. Los síntomas son el resultado de niveles excesivos de ACh en las sinapsis, glándulas, músculos lisos y placas terminales motoras.

Efectos secundarios

La hiperactividad colinomimética puede provocar una crisis colinérgica = los mismos signos y síntomas que se observan en la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa (gas nervioso):
- Los organofosforados inhiben a la AChE
- Revertido por la atropina
- Los síntomas son más graves que los efectos secundarios habituales de los medicamentos:
  - Disminución de la presión arterial
  - Gastrointestinales: calambres abdominales, diarrea y vómitos
  - Visión borrosa
  - Palidez
  - Fasciculaciones de los músculos faciales
Mnemotecnia para recordar los efectos colinérgicos:
- Los agonistas muscarínicos colinomiméticos ejercen efectos secundarios recordados por la mnemotecnia “SLUDGE” (en inglés):
  - S – Salivation (salivación)
  - L – Lacrimation (lagrimeo)
  - U – Urination (micción)
  - D – Defecation/diarrhea (defecación/diarrea)
  - GE – Gastric Emptying (vaciamiento gástrico)
- También “BBB” (en inglés):
  - B – Bradycardia (bradicardia)
  - B – Bronchoconstriction (broncoconstricción)
  - B – Bronchorrhea (broncorrea)(exceso de secreción mucosa)
Efectos secundarios de los inhibidores de la AChE (e.g., donepezilo):
- Más común: diarrea
- Bloqueo auriculoventricular
- Bradicardia
- Convulsiones
- Hemorragia digestiva
- Cefalea
- Insomnio
- Alteraciones del estado de ánimo (e.g., depresión y ansiedad)

Contraindicaciones

Inhibidores de la AChE:
- Defectos de la conducción cardíaca (riesgo de prolongación del QT causando taquicardia ventricular)
- Asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
- Obstrucción de las vías urinarias
- Antecedentes o riesgo de convulsiones
- Antecedentes o riesgo de hemorragia digestiva
Pilocarpina: Uso en gotas oftálmicas para tratar el glaucoma y comprimidos orales para tratar la xerostomía (e.g., síndrome de Sjögren):
- Contraindicada en el glaucoma de ángulo cerrado
- Iritis aguda
- Asma aguda
- Tener precaución en caso de insuficiencia hepática.

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Cholinergic Toxicity, Myasthenic Crisis and Cholinergic Crisis

Tabla Comparativa

**Tabla: Comparación de los colinomiméticos**
Medicamento	Mecanismo	Indicaciones	Contraindicaciones
Betanecol	Ester de colina de acción directa	Xerostomía Retención urinaria Neuropatía diabética	Asma Insuficiencia coronaria Úlcera péptica Hipertiroidismo
Pilocarpina	Alcaloide vegetal de acción directa	Xerostomía Ojo seco Pruebas para fibrosis quística	Embarazo
Donepezilo	Inhibidor reversible de la colinesterasa	Enfermedad de Alzheimer Demencia por cuerpos de Lewy Lesión cerebral traumática	Úlcera péptica Asma Síndrome neuroléptico maligno Bloqueo auriculoventricular
Neostigmina	Inhibidor reversible de la colinesterasa	Miastenia gravis Revierte los relajantes musculares	Obstrucción gastrointestinal mecánica Obstrucción urinaria
Piridostigmina	Inhibidor reversible de la colinesterasa	Miastenia gravis Hipotensión ortostática	Obstrucción gastrointestinal mecánica Obstrucción urinaria
Malatión	Inhibidor irreversible de la colinesterasa	Pediculosis Escabiosis	Lactantes Neonatos

AV: auriculoventricular

Referencias

Neurotransmitters and Neuromodulators. In: Nelson, L.S., Howland, M., Lewin, N.A., Smith, S.W., Goldfrank, L.R., Hoffman, R.S. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 11e. New York, NY: McGraw-Hill, 2019.
IBM Micromedex® DRUGDEX® (electronic version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Retrieved October 7, 2021, from https://www.micromedexsolutions.com
Arvanitakis, Z., Shah, R.C., & Bennett, D.A. (2019). Diagnosis and management of dementia: Review. JAMA. 322(16), pp. 1589–1599. https://doi.org/10.1001/jama.2019.4782
2019 American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel (2019). American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. Journal of the American Geriatrics Society. https://doi.org/10.1111/jgs.15767
Rickey, L.M. (2019). Chronic urinary retention in women. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/chronic-urinary-retention-in-women
Lexicomp, Inc. (2021). Donepezil and memantine: Drug information. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/donepezil-and-memantine-drug-information
Lexicomp, Inc. (2021). Pilocarpine (systemic): Drug information. UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pilocarpine-systemic-drug-information

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