Ciclo de la Urea

Descripción General del Metabolismo del Nitrógeno

• El catabolismo de los aminoácidos implica reacciones de transaminación y desaminación, que dan lugar a la liberación de amoníaco (NH₃).
• La regulación de los niveles de nitrógeno en el organismo es crucial debido a la toxicidad del amoníaco.
• El exceso de nitrógeno en forma de amonio se une a los aminoácidos mediante reacciones de transaminación y se transporta al hígado y a los riñones.
• Los aminoácidos más importantes en el transporte de nitrógeno son el glutamato y la alanina.
• En los riñones, los iones de amonio se liberan a través de la desaminación de la glutamina y la glutamina y se excretan directamente en la orina.
• En el hígado, los grupos amino de la alanina y el glutamato se transfieren a través de las aminotransferasas; dando lugar a amoníaco y aspartato, que se desvían al ciclo de la urea:
  • Implica 1 reacción de alimentación (incorporación de amonio y CO₂) y 4 reacciones del ciclo (creación de 1 molécula de urea)
  • Ecuación de reacción global:
    NH₃ +CO₂ + aspartato + 3 ATP + 2 H₂O → urea + fumarato + 2 ADP + 2P_i + AMP + PP_i
  • Los defectos en cualquiera de las enzimas catalizadoras del ciclo dan lugar a la hiperamonemia.

Transporte de Nitrógeno en la Sangre

El nitrógeno se produce en la musculatura esquelética a través del catabolismo de las proteínas. Se unen a los aminoácidos en forma de grupos aminos → torrente sanguíneo → hígado.

• El nitrógeno puede sintetizarse en el hígado a partir de subproductos intermedios del ciclo del ácido cítrico.
• El nitrógeno también puede ser producido en los intestinos por las bacterias o a través de la descomposición de las proteínas de la dieta, y luego derivado directamente al hígado a través del sistema portal venoso.

El glutamato (o ácido glutámico) es esencial para el transporte de nitrógeno a los riñones y al hígado.

• Se forma en las células periféricas por transaminación a un α-cetoglutarato
• Puede recibir otro grupo amino a través de la glutamina sintetasa → glutamina:
  • En los riñones, la glutaminasa desamina la glutamina, liberando iones de amonio en la orina.
  • En el hígado, a través de la glutamato deshidrogenasa la glutamina libera iones de amonio que se derivan al ciclo de la urea.
  • También puede convertirse en alanina por transaminación

La alanina es esencial para el transporte de nitrógeno de los músculos al hígado.

• Se forma cuando el glutamato transfiere su grupo amino al piruvato → alanina
• Esta reacción se revierte en el hígado:
  • El piruvato resultante se utiliza en la gluconeogénesis → glucosa, que se libera en el torrente sanguíneo y se utiliza de nuevo en el músculo esquelético (ciclo de la glucosa-alanina o de Cahill).
  • El glutamato resultante puede emplearse para liberar amoníaco mediante la desaminación, o convertir el oxalacetato en aspartato mediante la transaminación; ambos productos se derivan al ciclo de la urea.

Pasos del Ciclo de la Urea

• El ciclo de la urea tiene lugar exclusivamente en el hígado, dentro de las mitocondrias y el citosol de los hepatocitos.
• Los átomos de nitrógeno llegan al hígado en forma de grupos aminos unidos a los aminoácidos (alanina o glutamato).
• Implica 1 reacción de alimentación y 4 reacciones de ciclo, y requiere 3 ATP

Pasos de la reacción del ciclo de la urea

• Paso 1 o reacción de alimentación: amoníaco (NH₃) + CO₂ → fosfato de carbamoil.
  • En la mitocondria, catalizada por el carbamoil fosfato sintetasa, requiere N-acetil glutamato como activador y 2 Adenosín Trifosfato (ATP)
  • Reacción limitante de la velocidad
• Paso 2: carbamoil fosfato + ornitina → citrulina
  • En la mitocondria, catalizada por la ornitina carbamoil transferasa
• Paso 3: citrulina + aspartato → arginino succinato
  • En el citosol, catalizada por la arginino succinato sintetasa, requiere 1 ATP
• Paso 4: arginino succinato → arginina + fumarato
  • En el citosol, catalizado por la arginino succinato liasa
  • El fumarato entra en el ciclo del ácido cítrico o se transforma en oxalacetato, que puede convertirse en aspartato y volver a entrar en el ciclo de la urea (ciclo del aspartato).
• Paso 5: arginina + H₂O → urea + ornitina
  • En el citosol, catalizado por la arginasa
  • La urea entra en el torrente sanguíneo.
  • La ornitina se transporta de nuevo a la matriz mitocondrial → paso 2.
• Reacción neta por ciclo: 2 NH₃ + CO₂ + 3 ATP + H₂O → urea + 2 ADP + 4 P_i + AMP

Eliminación de la Urea

• Cada día se producen aproximadamente 30 g de urea→ van al torrente sanguíneo (varía mucho según la dieta)
• La urea es soluble en agua → los riñones → se excreta en la orina (la mayor parte de los compuestos que contienen nitrógeno está en la orina)
• La urea se filtra a través de los capilares glomerulares y se reabsorbe parcialmente (puede medirse en el laboratorio).

Relevancia Clínica

Deficiencias congénitas del ciclo de la urea

• Deficiencia de ornitina transcarbamilasa: Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que se considera el tipo más común de trastorno del ciclo de la urea en los seres humanos. Los pacientes que sufren este trastorno congénito pierden la capacidad de eliminar el amoníaco debido a la falta de ornitina transcarbamilasa. Los altos niveles de amoníaco causados por esta enfermedad producen un estado de coma en los recién nacidos a las 72 horas de su nacimiento.

Condiciones adquiridas que afectan al ciclo de la urea

• Enfermedades hepáticas agudas y crónicas: causadas por la necrosis del parénquima hepático que conduce a la encefalopatía hepática, atribuida a la hiperamonemia debido a la incapacidad del hígado para metabolizar el amoníaco por el ciclo de la urea. Las funciones de síntesis del hígado están defectuosas, por lo que suele haber una coagulopatía concomitante. La ictericia se produce por el deterioro de la conjugación de la bilirrubina y la excreción del producto conjugado.
  • Insuficiencia hepática aguda: suele estar causada por hepatotoxinas o infecciones víricas. En Estados Unidos y el Reino Unido, la sobredosis de paracetamol es la causa más común, mientras que en Asia predomina la hepatitis viral.
  • Insuficiencia hepática avanzada en la cirrosis: condición causada por el daño crónico y la fibrosis, con insuficiencia hepática evidente en las etapas avanzadas. Las causas más frecuentes de cirrosis son la hepatitis viral crónica (hepatitis B, C), la enfermedad hepática alcohólica, la hemocromatosis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.