Ciclo Celular

Definiciones

• Cromatina: la combinación de ácidos nucleicos y proteínas que forman los cromosomas
• Histonas:
  • Proteína más común en la cromatina
  • Organizan el ADN, lo que permite que se enrolle de forma más ajustada o suelta
• Cromosomas:
  • ADN y subunidades que contienen proteínas en las que se organizan los genes
  • Por lo general, en forma de cuerda y difusa, durante la mitosis se condensan en estructuras discretas en forma de varilla
• Cromátida hermana: 1 de 2 mitades idénticas de un cromosoma replicado
• Centriolos: organelos cilíndricos que funcionan como uno de los polos de unión del huso mitótico en una célula en replicación (siendo el otro extremo un cinetocoro)
• Centrosomas: organelos que contienen centriolo
• Cinetocoro: estructura protéica que se adhiere a la zona central de un cromosoma (centrómero) a la que se une uno de los extremos del huso mitótico en una célula en replicación (siendo el otro extremo los centriolos)
• Centrómeros: la región del cromosoma a la que se unen los microtúbulos del huso mitótico a través del cinetocoro
• Huso mitótico: la estructura de microtúbulos creada a partir del citoesqueleto desensamblado de una célula a lo largo de la cual se tira de los cromosomas cuando se separan durante la mitosis.

Descripción General

El ciclo celular describe la secuencia cíclica de eventos a través de los cuales una célula madre eucariota en proliferación se divide en 2 células hijas idénticas.

G0

• Las células maduras y diferenciadas fuera del ciclo celular se encuentran en este estado de reposo reversible.
• La baja concentración de factor de crecimiento y la alta densidad de población mantienen las células en G0.
• Se produce un metabolismo normal, pero no hay división celular.
• Activadores específicos, como los factores de crecimiento, inducen a algunas células a volver a G1.

Interfase

Las fases G1, S y G2 se agrupan juntas como interfase.

• G1 (gap 1): duración = aproximadamente 12 horas
  • Ocurre inmediatamente después de la mitosis (la célula tiene la mitad de su tamaño normal)
  • Período de crecimiento del volumen celular
  • Tiene lugar la síntesis de ARN y proteínas
  • Se crean las proteínas y los constituyentes celulares necesarios para la mitosis (e.g., microtúbulos)
• S (síntesis): duración = 8–12 horas
  • Los cromosomas se duplican, creando pares idénticos de cromátidas hermanas (conjunto diploide → tetraploide)
  • Fase de aseguramiento de la calidad:
    • Garantiza la precisión de la replicación
    • Se produce la reparación de emparejamiento erróneo del ADN
  • Se prepara la maquinaria para la mitosis:
    • Centrosomas duplicados
    • Centriolo separado
    • Histonas sintetizadas
• G2 (gap 2): duración = 1,5–3 horas
  • Replicación de ciertos organelos
  • Preparación de estructuras utilizadas para mover cromosomas (se desmantela el citoesqueleto)
  • Se sintetizan proteínas específicas requeridas para la división celular (e.g., moléculas de ARN)
  • La replicación se controla mediante mecanismos de reparación
  • La célula completa la interfase y está lista para la mitosis

División Celular (Mitosis)

Durante la mitosis, el ADN duplicado de la célula se separa y distribuye en 2 células hijas idénticas. El proceso dura aproximadamente 1 hora.

• Profase:
  • Los cromosomas se condensan, haciéndose visibles
  • Los microtúbulos se ensamblan, creando el huso mitótico unido a los centriolos
  • Los centrosomas migran hacia los polos opuestos de la célula
  • Nucleolo ya no es visible.
  • La envoltura nuclear comienza a disolverse
• Prometafase:
  • Los cinetocoros se ensamblan en los centrómeros cromosómicos
  • Los extremos libres de los microtúbulos se conectan a los cinetocoros
  • Los centrosomas alcanzan los polos opuestos
• Metafase:
  • Los cromosomas se alinean a lo largo de la región ecuatorial (placa metafásica) de la célula
  • Cada cromátida hermana está unida a un huso mitótico que se origina en polos opuestos
  • La envoltura nuclear se disuelve por completo
• Anafase:
  • Los cinetocoros se descomponen
  • Las cromátidas hermanas se convierten en cromátidas individuales o cromosomas
  • Las cromátidas migran a polos opuestos a lo largo del huso mitótico
  • Las fibras del huso opuestas a las cromátidas se alargan, estirando la célula en un óvalo
• Telofase:
  • Se forman nuevas envolturas nucleares alrededor de los cromosomas en descondensación
  • El huso se disuelve
  • El “surco de escisión” divide la célula en 2 (citocinesis)
  • Cada una de las células hijas desarrolla una membrana celular completa
  • Ambas células hijas están completamente separadas entre sí

Regulación del Ciclo Celular

El ciclo celular está estrictamente regulado. No pasar un punto de control debería desencadenar la muerte celular programada (apoptosis). El fracaso de la apoptosis da como resultado la acumulación de mutaciones, lo que lleva a la enfermedad.

El ciclo celular comienza cuando la célula tiene:

• Un tamaño mínimo suficiente
• Condiciones nutricionales adecuadas
• Ha sido estimulada por factores de crecimiento, además de la ausencia de señales antimitógenas

Moléculas que regulan el ciclo celular

• Reguladores positivos: la presencia en concentraciones adecuadas permite que progrese el ciclo celular
  • Ciclinas:
    • Proteínas reguladoras liberadas en respuesta a estímulos internos y externos en etapas específicas del ciclo celular
    • 4 concentraciones diferentes de ciclina fluctúan de manera predecible durante el ciclo
  • Las quinasas dependientes de ciclina son proteínas quinasas que son:
    • Activadas por ciclinas y proteínas quinasas (mediante fosforilación)
    • Inhibidas por proteínas fosfatasas (mediante desfosforilación) e inhibidores de quinasas dependientes de ciclina
  • La secuencia de localización nuclear permite que las ciclinas ingresen al núcleo celular como un heterodímero con quinasas dependientes de ciclina.
• Reguladores negativos: La activación de estos factores bloquea el ciclo celular
  • p53 y p21: detienen el ciclo celular si se detecta daño en el ADN
  • Proteína de retinoblastoma: detiene la transición G1/S
  • Si ocurre hiperfosforilación debido a los dímeros de ciclina-D/ quinasas dependientes de ciclina 4/6 → comienza la transcripción de ciclina E y otras proteínas para la progresión a la fase S

Puntos de restricción

• Fase G1 tardía (punto de control G1S): irreversible
  • Regulado por quinasas dependientes de ciclina 2 y ciclina E
  • La transición entre las fases G1 y S determina la progresión celular a la división celular o latencia en la fase G0
• Fin de la fase G2 (punto de control G2M)
  • Regulado por la quinasa dependiente de ciclina 1 y ciclina B
  • Punto de control para condiciones ambientales favorables y replicación correcta y completa del ADN
    • El genoma incompleto en esta etapa dará como resultado la muerte celular
    • Los factores promotores de la fase M, que son heterodímeros de ciclina- quinasas dependientes de ciclina, juegan un papel importante en este punto de control
• Durante la metafase (punto de control del huso): irreversible
  • Asegura que todos los cromosomas se adhieran a los microtúbulos del huso antes de la separación en la anafase
  • Tensión en las fibras del huso → producción de complejo promotor de anafase
  • Los complejos promotores de anafase promueven la descomposición de las proteínas conexina (cinetocoro) entre las cromátidas hermanas
• Las fases G1 y G2 tienen más puntos de control de daños en el ADN.
  • El ciclo celular puede detenerse hasta que se haya reparado el daño
  • Si el ADN es irreparable, se desencadena la apoptosis