Cefalosporinas

Estructura Química

Estructura de las cefalosporinas

Las cefalosporinas son miembros de la familia de los medicamentos betalactámicos y consisten en:

• Un anillo betalactámico: un anillo de 4 miembros que contiene 2 carbonos (α y β), un nitrógeno y un grupo carbonilo (un carbono doblemente unido al oxígeno)
  • El grupo en el compuesto es responsable de la actividad antibacteriana
  • Puede ser hidrolizado (es decir, descompuesto) por las betalactamasas, que son producidas por ciertas bacterias resistentes
  • Si el anillo betalactámico se rompe, el medicamento pierde sus propiedades antibacterianas.
  • Todos los betalactámicos contienen un anillo betalactámico.
• Cadena lateral (grupo R):
  • Unido al carbono-α del anillo betalactámico
  • Diferencia a las cefalosporinas entre sí
  • Responsable de su farmacocinética única y espectros de actividad
  • Algunas estructuras pueden inhibir estéricamente la hidrólisis del anillo betalactámico por parte de las betalactamasas.
• Un anillo de 6 miembros que contiene azufre y nitrógeno con un segundo grupo R

Mecanismos de Acción y Resistencia

Todos los betalactámicos, incluidas las cefalosporinas, ejercen sus efectos inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

Resumen: entendiendo las paredes celulares

• Las paredes celulares de las bacterias contienen cadenas de peptidoglicano (capas grandes y gruesas en los organismos Gram-positivos y capas relativamente más pequeñas y finas en los organismos Gram-negativos).
• Las cadenas de peptidoglicanos están compuestas por:
  • Una columna vertebral de azúcar con 2 azúcares alternados:
    • Ácido N-acetilmurámico (NAM)
    • N-acetilglucosamina (NAG)
  • Cadenas peptídicas laterales cortas que se ramifican de los azúcares NAM
• Los péptidos cortos forman puentes entrecruzados entre las cadenas de peptidoglicano adyacentes y crean una estructura de red.
  • Los puentes entrecruzados son necesarios para la estructura del peptidoglicano (y, por tanto, de la pared celular).
  • Las PBP son enzimas que crean estos puentes entrecruzados.

Mecanismo de acción

Todos los betalactámicos actúan inhibiendo irreversiblemente las PBP → los antibióticos betalactámicos inhiben la síntesis de la pared celular.

Actividad bactericida

Los betalactámicos, incluidas las cefalosporinas, tienen un efecto bactericida (más que bacteriostático).

• La pared celular bacteriana es necesaria para la supervivencia → si se pierde, se inicia la muerte celular
• Cuando las bacterias intentan replicarse, se desprenden de su pared celular.
• Sin embargo, en presencia de betalactámicos, las bacterias son incapaces de formar una nueva pared celular.
• Las bacterias son incapaces de dividirse eficazmente y la célula restante se autocataliza y muere.

Mecanismos de resistencia

Las bacterias utilizan 3 mecanismos principales para resistir a las cefalosporinas:

• Resistencia a las betalactamasas (las cefalosporinas son ineficaces):
  • La betalactamasa es una enzima que escinde el anillo betalactámico e inactiva el antibiótico.
  • Cefalosporinasas están implicadas en el caso de la resistencia a las cefalosporinas.
  • Pueden ser producidas tanto por microorganismos Gram-positivos como Gram-negativos
  • Normalmente se segregan
  • Solo se pueden secretar en presencia de un antibiótico betalactámico
  • Tipo de resistencia más común
  • La mayoría de los bacilos Gram-negativos poseen un gen de betalactamasa.
• Resistencia mediada por PBP (unión de cefalosporinas a las PBP):
  • Mutaciones en las PBP → ↓ afinidad de las cefalosporinas a las PBP
  • A pesar de las mutaciones, estas PBP pueden producir una pared celular.
• Resistencia mediada por porinas (captación de cefalosporinas ↓):
  • Las cefalosporinas entran en las bacterias a través de unos canales llamados porinas en las paredes celulares.
  • Las bacterias pueden ↓ su producción de porinas → ↓ antibiótico dentro de la célula → resistencia a los antibióticos
  • Mecanismo más común de resistencia en la Pseudomona aeruginosa

Medicamentos resistentes a la betalactamasa

• Algunos medicamentos pueden superar las betalactamasas actuando como inhibidores de las mismas.
• Los inhibidores de la betalactamasa pueden combinarse con cefalosporinas sensibles a la betalactamasa para potenciar su actividad.
• Los inhibidores de la beta-lactamasa incluyen:
  • Tazobactam
  • Avibactam
  • Ácido clavulánico (no disponible en combinación con cefalosporinas)
  • Sulbactam (no disponible en combinación con cefalosporinas)

Farmacocinética

Absorción y vida media

• Las cefalosporinas orales son absorbidas rápidamente.
• La vida media tiende a ser corta.
  • Gran parte de las cefalosporinas tienen una vida media < 1 hora y deben ser dosificadas cada 4 horas en pacientes con función renal normal.
  • Cefalosporinas con vida media más larga:
    • Ceftriaxona (dosis cada 24 horas)
    • Cefazolina (dosis cada 8 horas)

Distribución

• Todas las cefalosporinas alcanzan los niveles terapéuticos en:
  • Líquido pleural
  • Líquido pericárdico
  • Líquido peritoneal
  • Líquido sinovial
  • Orina
• Penetración a través de la barrera hematoencefálica en el líquido cefalorraquídeo (LCR):
  • 1ra y 2da generación: pobre
  • 3ra y 4ta generación (especialmente ceftriaxona, cefotaxima, cefepime y ceftazidima): buena con irritación meníngea
• La unión a las proteínas varía significativamente entre los medicamentos:
  • < 20%: cefalexina, ceftazidima, cefepima, ceftolozano-tazobactam, ceftarolina
  • 20%‒80%: cefuroxima, cefoxitina
  • > 80%: cefazolina, cefotetan, ceftriaxona

Excreción

• Principalmente excreción renal
• Todas las cefalosporinas, excepto la ceftriaxona, requieren un ajuste de la dosis en la insuficiencia renal.

Precipitación de ceftriaxona

• La ceftriaxona puede precipitarse en presencia de calcio, especialmente en los pulmones y los riñones.

Por lo tanto, la ceftriaxona no debe ser reconstituida/mezclada directamente con productos que contengan calcio, como el Ringer lactato o la nutrición parenteral total (NPT).

Clasificación

Las cefalosporinas se clasifican generalmente por generaciones, siendo los medicamentos de primera generación los más antiguos de esta clase. En la siguiente tabla se muestran algunos de los medicamentos más utilizados.

Indicaciones

Espectro de actividad

Usos clínicos

Las cefalosporinas se utilizan para tratar las infecciones causadas por microorganismos susceptibles, incluyendo:

• Profilaxis preoperatoria contra las infecciones del sitio quirúrgico (cefazolina)
• Infecciones de piel y tejidos blandos
• Infecciones óseas y articulares
• Infecciones respiratorias causadas por S. pneumoniae y S. pyogenes
  • Infecciones de vías respiratorias superiores, incluida la faringitis
  • Neumonía
  • Exacerbaciones de la fibrosis quística
• Otitis media debida a microorganismos susceptibles
• Infecciones del tracto urinario (ITU) por microorganismos Gram-negativos susceptibles, especialmente Escherichia coli, Klebsiella o Proteus spp.
• Sepsis por microorganismos susceptibles
• Meningitis bacteriana por Enterobacteriaceae: cefalosporinas de 3ra y 4ta generación (tratamiento de elección)
• Infecciones “por debajo del diafragma”: cefamicinas y cefalosporinas de 3era generación
  • Enfermedad inflamatoria pélvica
  • Endometritis
  • Neisseria gonorrhoeae (nota: la cefoxitina es ineficaz contra Chlamydia trachomatis)

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Las reacciones alérgicas son los efectos secundarios más comunes.

• Reacciones alérgicas mediadas por inmunoglobulina E (IgE):
  • Presentan prurito, urticaria, angioedema, hipotensión y/o anafilaxia
  • Los pacientes alérgicos a la penicilina tienen más probabilidades de ser alérgicos a las cefalosporinas debido a la reactividad cruzada
    • Más común con las cefalosporinas de 1ra y 2da generación debido a las similitudes en sus grupos R
    • Las cefalosporinas de 3ra a 5ta generación muestran una mínima reactividad cruzada.
• Reacciones dermatológicas:
  • Erupción morbiliforme: erupción maculopapular debida a una reacción de hipersensibilidad
  • Eritema multiforme: lesiones en diana de aparición aguda
  • Síndrome de Stevens-Johnson: enfermedad cutánea descamativa que incluye a las superficies mucosas
• Reacciones neurológicas:
  • Convulsiones (cefepima, especialmente en el marco de deterioro renal)
• Reacciones gastrointestinales y hepáticas:
  • Colitis por Clostridioides difficile
  • Supresión de la microbiota que conduce a deficiencia de vitamina K
  • Formación de lodo biliar y pseudocolelitiasis (ceftriaxona, especialmente en niños)
• Reacciones renales:
  • Las cefalosporinas pueden potenciar la toxicidad renal de los aminoglucósidos.
  • La glomerulonefritis se observa en asociación con reacciones alérgicas.
• Reacciones hematológicas:
  • Anemia hemolítica
  • Neutropenia
  • Trombocitopenia inmunitaria

Contraindicaciones

• Todas las cefalosporinas:
  • Reacciones de hipersensibilidad
  • Reacciones anafilácticas a las penicilinas
• Contraindicaciones específicas de la ceftriaxona:
  • Hiperbilirrubinemia en neonatos (especialmente si son prematuros)
  • Lactantes < 28 días de edad que reciben cualquier producto que contenga calcio por vía intravenosa
• Utilizar con precaución:
  • Pacientes con índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) elevado
  • Otras alergias a la penicilina
  • Trastornos convulsivos
  • Deterioro renal

Comparación de la Cobertura de Antibióticos

Comparación basada en los mecanismos de acción

Los antibióticos pueden clasificarse de varias maneras. Una forma de clasificarlos es en función de su mecanismo de acción:

Comparación basada en la cobertura

Los diferentes antibióticos tienen distintos grados de actividad contra diferentes bacterias. En la siguiente tabla se describen los antibióticos que son activos contra 3 clases importantes de bacterias, incluidos los cocos Gram-positivos, bacilos Gram-negativos y anaerobios.