Carcinoma Hepatocelular y Metástasis Hepáticas

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• El carcinoma hepatocelular representa el 80% de los cánceres primarios de hígado en adultos.
• Tasa de mortalidad/incidencia: 0,95 (la 2da peor tasa de supervivencia después del cáncer de páncreas)
• A nivel mundial:
  • 5,4% de todos los cánceres
  • 4ta causa más común de todas las muertes por cáncer
  • El 85% de los casos ocurren en Asia y África Subsahariana:
    • Asociado con una alta tasa de transmisión materno-fetal del virus de la hepatitis B
    • Las tasas de incidencia han disminuido en áreas con mayores tasas de vacunación contra el virus de la hepatitis B.
    • Edad al diagnóstico: 20-40 años
    • Proporción hombre-mujer: 8:1
• Estados Unidos:
  • < 2,5% de todos los cánceres
  • 5ta causa más común de todas las muertes por cáncer
  • La incidencia está aumentando (principalmente debido a la hepatopatía grasa no alcohólica).
  • Variaciones étnicas: asiáticos/isleños del Pacífico > negros > nativos americanos/nativos de Alaska > blancos
  • Edad mediana al diagnóstico: 65 años
  • Proporción hombre-mujer: 3:1

Factores de riesgo

Cirrosis:

Un tercio de los pacientes con cirrosis desarrollarán carcinoma hepatocelular durante su vida, incluidos los causados por:

• Virus de hepatitis B crónico
• Infección crónica por el virus de la hepatitis C
• Hepatopatía grasa no alcohólica (aumento del riesgo incluso sin cirrosis)
• Hepatopatía alcohólica
• Hemocromatosis
• Deficiencia de α-1 antitripsina

Otros:

• Aflatoxina B1:
  • Toxina de hongos Aspergillus flavus y A. parasiticus
  • Contamina los productos alimenticios almacenados (e.g., maní, maíz)
  • Actúa sinérgicamente con la infección por virus de hepatitis B y la ingestión de alcohol.
• Tabaquismo
• Alcohol
• Obesidad
• Enfermedad de Wilson
• Enfermedad biliar crónica
• Hepatitis autoinmune

Patogenia y Patología

Patogénesis

• Carcinoma hepatocelular que surge en la enfermedad hepática crónica con cirrosis (80% de los casos):
  • Lesión crónica → inflamación → regeneración de hepatocitos → mutaciones conductoras a carcinoma hepatocelular
  • Mutaciones y frecuencias del controlador:
    • Gen de la β-catenina (40%)
    • Promotor del gen TERT → aumenta la actividad de la telomerasa (50-60%)
    • TP53: mutaciones de inactivación (60%)
• Carcinoma hepatocelular que surge en hígados no cirróticos con enfermedad hepática crónica preexistente:
  • Aflatoxina B1 → convertida en epóxido tóxico → daño al ADN (incluyendo p53)
  • Adenoma hepatocelular con mutaciones activadoras de β-catenina
  • Carcinoma hepatocelular tipo fibrolamelar: formas de genes de fusión → actividad aberrante de la proteína quinasa A → actividad anormal de cAMP

Lesiones precursoras (premalignas)

Los hepatocitos muestran «cambio de células grandes» y «cambio de células pequeñas» con una arquitectura anormal (trabéculas gruesas) al microscopio.

• Cambio de células grandes: hepatocitos agrandados con núcleos grandes, multinucleados y pleomórficos
• Cambio de células pequeñas: hepatocitos con una proporción nuclear a citoplasmática alta, pero un cambio nuclear leve
• Nódulos displásicos: a menudo asociados con cambios de células pequeñas

Carcinoma hepatocelular

Apariencia macroscópica:

• Por lo general, en un hígado cirrótico
• Masas únicas o múltiples (discretas o infiltrantes)
• Las metástasis intrahepáticas extensas son comunes.
• Color:
  • Blanco
  • Amarillo (debido al cambio graso)
  • Verde (presencia de colestasis)
• Invasión de la vena porta: común con extensión a la vena cava inferior y al lado derecho del corazón
• Invasión de la vena cava: el carcinoma hepatocelular y el carcinoma de células renales son los 2 carcinomas con tendencia a invadir la vena cava como un trombo en crecimiento.

Aspecto microscópico:

• Tumores bien diferenciados:
  • Se parecen a los hepatocitos normales
  • Trabéculas engrosadas
  • Canalículos dilatados e irregulares
  • Espacios pseudoglandulares
• Tumores pobremente diferenciados:
  • Compuesto por láminas de células indiferenciadas con marcada atipia citológica
  • Necrosis y hemorragia

Presentación Clínica

Cuatro posibles presentaciones clínicas para carcinoma hepatocelular:

1. Asintomático: la masa hepática del carcinoma hepatocelular se encuentra de forma incidental en los estudios de imagen.
2. Cirrosis 1ro:
   • Los síntomas y signos de cirrosis aparecen 1ro
   • Luego se descubre el carcinoma hepatocelular
3. Cirrosis descompensada en presencia de cirrosis conocida:
   • Sangrado por várices
   • Ascitis
   • Extensión de carcinoma hepatocelular a las venas hepáticas o porta
4. Carcinoma hepatocelular 1ro:
   • Los síntomas y signos del carcinoma hepatocelular aparecen primero
   • Dolor abdominal/molestia en el cuadrante superior derecho
   • Malestar, fatiga, pérdida de peso
   • Hepatomegalia, esplenomegalia, masa palpable
   • Rotura tumoral con hemorragia intraperitoneal (evento potencialmente mortal)
   • Fiebre por necrosis tumoral
   • Ictericia obstructiva
   • Metástasis extrahepáticas (10%–15% de los casos): pulmón > ganglios linfáticos regionales > peritoneo > hueso > glándula suprarrenal

Diagnóstico

Ultrasonido

Se recomienda realizar un tamizaje de vigilancia mediante ultrasonido cada 6 meses a los pacientes de los siguientes grupos de alto riesgo:

• Pacientes con cirrosis (incidencia anual de carcinoma hepatocelular > 1,5%):
  • Menos grave y moderadamente grave (clasificación A y B de Child-Pugh)
  • Más grave (clasificación C de Child-Pugh) si espera un trasplante de hígado
• Pacientes sin cirrosis (incidencia anual de carcinoma hepatocelular > 0,2 %) con infección por virus de hepatitis B, que se presenten en cualquiera de los siguientes entornos o tipos de pacientes:
  • Hepatitis activa (alanina aminotransferasa sérica elevada y/o carga viral alta)
  • Antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular
  • Africanos y afroamericanos
  • Hombres asiáticos > 40 años de edad
  • Mujeres asiáticas > 50 años
• Virus de hepatitis C crónico y fibrosis hepática avanzada (no incluidos para el tamizaje de vigilancia por parte de todos los expertos)
• Hallazgos por ultrasonido:
  • Bordes de masa irregulares
  • Ecogenicidad que varía de homogéneo a no homogéneo y de hipoecoico a hiperecoico (indicando diferentes densidades)

Tomografía computarizada o resonancia magnética

Si el ultrasonido muestra una lesión > 1 cm, se realiza una imagen de contraste dinámico por TC o RM.

• TC trifásico de abdomen: prueba confirmatoria que muestra realce en la fase arterial y lavado en la fase venosa portal con posible invasión local
• RM (con contraste): lesiones hipodensas e irregulares

Biopsia

Si los resultados de las imágenes son inequívocos, no siempre se necesita una biopsia.

• Realizar si la lesión es > 1 cm y la confirmación del tejido cambiaría el manejo.
• Riesgo de sangrado y diseminación tumoral (< 3% casos)

Marcadores séricos

• No se utilizan como pruebas independientes
• Alfafetoproteína sérica (AFP): sensibilidad y especificidad insuficientes
• MicroARN de plasma (miARN): se muestra prometedor como herramientas de diagnóstico y pronóstico, pero aún no se ha estudiado lo suficiente

Tratamiento y Complicaciones

Opciones no quirúrgicas

• Ablación por radiofrecuencia, ablación por microondas y crioablación
• Electroporación irreversible (electropermeabilización con pulsos eléctricos de alta corriente)
• Quimioembolización transarterial y embolización blanda
• Radioembolización transarterial
• Ablación percutánea con etanol o ácido acético
• Radioterapia estereotáctica
• Quimioterapia y radioterapia sistémica
• Inmunoterapia y terapias dirigidas

Resección quirúrgica del tumor

• Solo el 10% de los pacientes tienen tumores resecables.
• Elegibilidad limitada por:
  • Cirrosis por disminución de la reserva hepática (limita la resección)
  • Tumor extenso presente dentro del hígado.

Trasplante hepático

• Contraindicaciones absolutas: enfermedad extrahepática, invasión vascular
• Métodos puente (generalmente con ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial) para prevenir la progresión del tumor mientras se espera un donante y para reducir el tamaño del tumor para que se ajuste a los criterios de elegibilidad.

Complicaciones

• Síndromes paraneoplásicos (20%):
  • Hipoglucemia: debido al alto metabolismo del tumor o secreción tumoral del factor de crecimiento similar a la insulina-2
  • Hipercalcemia: debido a lesiones osteolíticas o secreción tumoral de proteína relacionada con la hormona paratiroidea
  • Eritrocitosis: probablemente debido a la secreción tumoral de eritropoyetina
  • Diarrea (puede ser intratable): probablemente debido a la secreción de péptidos que causan la secreción intestinal (e.g., polipéptido intestinal vasoactivo, gastrina, eicosanoides similares a las prostaglandinas)
  • Lesiones cutáneas (raras): dermatomiositis, pénfigo foliáceo, signo de Leser-Trélat (aparición súbita de múltiples queratosis seborreicas, papilomas cutáneos y acantosis nigricans)
• Rotura del tumor con hemorragia intraperitoneal (un evento emergente que amenaza la vida)
• Síndrome de Budd-Chiari: el tumor comprime y obstruye las venas hepáticas

Pronóstico y Prevención

Pronóstico

• 4 determinantes importantes de la supervivencia:
  • La gravedad de la enfermedad hepática subyacente.
  • Tamaño del tumor
  • Extensión del tumor a estructuras adyacentes.
  • Presencia o ausencia de metástasis
• El tratamiento debe ser individualizado: algunos pacientes con determinantes de mal pronóstico evolucionan bien con una terapia agresiva (incluido el trasplante hepático).
• Supervivencia:
  • Debido a la presentación tardía, la tasa de supervivencia a 5 años es baja (10%–12%).
  • La 2da peor tasa de supervivencia después del cáncer de páncreas
  • Supervivencia a 5 años por determinantes:
    • Pacientes con trasplante hepático: 70%–75%
    • Tumor limitado al hígado: 30%
    • Extensión regional del tumor: 12%
    • Metástasis a distancia: 2,5%
  • Supervivencia mediana:
    • < 3 meses en partes de África
    • > 3 años en Taiwán y Japón

Prevención

• Vacunación contra el virus de la hepatitis B
• Tratamiento para la hepatitis viral:
  • Virus de la hepatitis B: el riesgo relativo se reduce en un 50%–60% con interferón o derivados de nucleósidos.
  • Virus de la hepatitis C: la terapia antiviral disminuye, pero no elimina el riesgo.
• Medicamentos:
  • Estatinas (inhibidores de HMGR):
    • Efecto más profundo en hombres de Asia oriental con hepatitis crónica
    • Las estatinas pueden reducir indirectamente el carcinoma hepatocelular al retardar la progresión de la cirrosis.
  • Aspirina: el uso regular a largo plazo reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular.
  • Metformina: asociado con un menor riesgo general de cáncer, incluido el carcinoma hepatocelular
• Factores de riesgo en el estilo de vida:
  • Actividad física: asociada con un menor riesgo de cáncer hepático en comparación con un estilo de vida sedentario
  • Consumo dietético: Las carnes blancas, el pescado, los ácidos grasos omega-3, las verduras y la vitamina E son protectores.
  • Consumo de café: factor protector contra el carcinoma hepatocelular (contiene abundantes cantidades de antioxidantes)

Metástasis Hepáticas

• 30 veces más común que los cánceres primarios de hígado
• 40%–50% de las personas que mueren por malignidad tienen un tumor metastásico en el hígado.
• Los tipos más comunes de cáncer que se diseminan al hígado son:
  • Colorrectal
  • Pulmón
  • Mamas
  • Pancreático
  • Estómago
  • Melanoma
  • Neuroendocrino
• Diagnóstico:
  • TC/ PET durante la estadificación del tumor primario
  • Las imágenes por lo general muestran múltiples tumores con bordes bien definidos (no infiltrantes).
  • A menudo con umbilicación central debido a necrosis central
• Tratamiento:
  • Depende del sitio del cáncer primario
  • Modalidades comunes de tratamiento:
    • Quimioterapia
    • Terapia dirigida con anticuerpos monoclonales
    • Inmunoterapia
  • Metastasectomía:
    • Puede ser apropiado para algunos tipos de cáncer:
      • Para intentos curativos
      • Para reducir la carga tumoral y prolongar la supervivencia en tumores seleccionados
    • Cáncer colorrectal: el estándar de atención en pacientes seleccionados es la resección o ablación de metástasis hepáticas colorrectales.
    • La tasa de supervivencia a 5 años para pacientes con metástasis hepáticas colorrectales resecable se ha duplicado del 30 % al 60 % en las últimas 2 décadas.

Diagnóstico Diferencial

Los siguientes son diagnósticos diferenciales importantes de una masa sólida en el hígado:

Lesiones benignas:

• Hemangioma hepático (también conocido como “hemangioma cavernoso”): la lesión hepática benigna más común. La incidencia es mayor en mujeres que en hombres. La presentación suele ser asintomática y el pronóstico es excelente.
• Hiperplasia nodular focal: una proliferación de hepatocitos hiperplásicos que rodean una cicatriz central estrellada. La incidencia es mayor en mujeres que en hombres.
• Adenoma hepatocelular (adenoma hepático): lesiones solitarias que se desarrollan en el hígado normal de mujeres jóvenes que usan medicamentos con estrógenos y pacientes con enfermedad por almacenamiento de glucógeno o síndrome metabólico.
• Nódulos regenerativos: proliferaciones de hepatocitos y estroma que generalmente se observan en la cirrosis como respuesta a una lesión hepática.

Lesiones malignas:

Colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares): surge de las células epiteliales de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. Los factores de riesgo en los Estados Unidos incluyen colangitis esclerosante primaria y enfermedad hepática fibropoliquística (e.g., quistes de colédoco). La hepatolitiasis (colangitis piógena recurrente) es el mayor factor de riesgo de colangiocarcinoma en Asia.