Carbapenémicos y Aztreonam

Los carbapenémicos y el aztreonam son miembros de la familia de antibióticos betalactámicos bactericidas (similares a las penicilinas). Actúan impidiendo que las bacterias produzcan su pared celular, lo que en última instancia conduce a la muerte celular bacteriana. Hay 4 carbapenémicos disponibles, todos ellos terminados en “-penem” y 1 monobactámico disponible, que es el aztreonam. Los carbapenémicos son todos antibióticos de amplio espectro que se utilizan para una variedad de infecciones graves, a menudo infecciones resistentes a medicamentos y/o adquiridas en el hospital que pueden ocurrir en todo el cuerpo. El aztreonam tiene un espectro más estrecho y se utiliza normalmente para las infecciones por bacilos gram-negativos aerobios en pacientes que tienen una alergia grave a los betalactámicos, pero que requieren un tratamiento con betalactámicos, ya que no existe una alergenicidad cruzada significativa entre el aztreonam y los demás betalactámicos.

Última actualización: Mar 23, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Estructura Química y Clasificación

Mecanismo de Acción y Resistencia

Carbapenémicos

Monobactámicos: Aztreonam

Comparación de la Cobertura de Antibióticos

Referencias

Estructura Química y Clasificación

Clasificación de los betalactámicos

Los carbapenémicos y los monobactámicos son miembros de la familia de los antibióticos betalactámicos. Todos ellos son inhibidores de la síntesis de la pared celular. Los miembros de la familia de los betalactámicos incluyen:

Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenémicos:
- Imipenem
- Doripenem
- Meropenem
- Ertapenem
Monobactámicos:
- Aztreonam

Estructura química de los carbapenémicos

Los carbapenémicos consisten en:

Un anillo betalactámico: un anillo de 4 miembros que contiene 2 carbonos (los carbonos α y β), un nitrógeno y un grupo carbonilo (carbono doblemente unido al oxígeno)
- Forma la parte antibacteriana del medicamento
- Puede ser hidrolizado (i.e., roto) por las betalactamasas, que son producidas por ciertas bacterias resistentes
- Si este anillo se rompe, el medicamento pierde sus propiedades antibacterianas.
- Todos los betalactámicos contienen un anillo betalactámico.
Una cadena lateral conocida como grupo R:
- Unida al carbono-α del anillo beta-lactámico
- Diferencia los distintos carbapenémicos entre sí
- Responsable de sus características farmacocinéticas y espectros de actividad únicos
- Algunas estructuras pueden inhibir estéricamente la hidrólisis del anillo betalactámico por la betalactamasa.
Un anillo de amida de 5 miembros con un segundo grupo R

Estructura de los betalactámicos:
Todos los antibióticos betalactámicos contienen el mismo anillo central “betalactámico” de 4 miembros (resaltado en rojo). Este anillo es el responsable de las propiedades antibacterianas de estos medicamentos porque es la región que se une a las proteínas de unión a la penicilina y las inhibe. Las proteínas de unión a la penicilina catalizan la formación de la pared celular mediante la formación de enlaces entrecruzados entre las cadenas peptídicas de las moléculas de peptidoglicano; las proteínas de unión a la penicilina forman estos enlaces entrecruzados entre los péptidos acil-D-Ala-D-Ala, que tienen una estructura similar al anillo betalactámico.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Estructura de los monobactámicos

Los monobactámicos son también antibióticos betalactámicos. Su estructura es lo suficientemente diferente a la de la penicilina como para que no haya alergia cruzada con las penicilinas. El aztreonam es el único monobactámico comercializado. Las estructuras de los monobactámicos incluyen:

Anillo beta-lactámico
Una cadena lateral con un grupo R
Grupo -SO₃H

Estructura del aztreonam, el único monobactámico comercializado en estados unidos — Estructura del aztreonam, el único monobactámico comercializado en Estados Unidos
Imagen: “Chemical structure of aztreonam” por Mysid. Licencia: Dominio Público

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Mecanismo de Acción y Resistencia

Todos los betalactámicos, incluidos los carbapenémicos y los monobactámicos, actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

Resumen: Entendiendo las paredes celulares

Las paredes celulares de las bacterias contienen cadenas de peptidoglicano (capas grandes y gruesas en los organismos gram-positivos y capas relativamente más pequeñas/delgadas en los organismos gram-negativos)
Las cadenas de peptidoglicano están formadas por:
- Un esqueleto de azúcar con 2 azúcares alternados:
  - Ácido N-acetilmurámico
  - N-acetilglucosamina
- Cadenas peptídicas laterales cortas de los azúcares N-acetilmurámico
Estos péptidos cortos forman puentes entrecruzados entre cadenas de peptidoglicano adyacentes, creando una estructura en forma de red.
- Estos puentes son necesarios para la estructura del peptidoglicano (y, por tanto, de la pared celular).
- Las proteínas de unión a la penicilina son las enzimas que crean estos puentes entrecruzados.

Estructura de las paredes celulares bacterianas cefalosporinas — Estructura de las paredes celulares bacterianas
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de acción

Todos los betalactámicos actúan inhibiendo irreversiblemente las proteínas de unión a la penicilina → los antibióticos betalactámicos inhiben la síntesis de la pared celular

Penicillin-binding protein (pbp) forms cross-linked bridges between adjacent peptidoglycan chains (1) — (1) Proteína de unión a la penicilina (PBP) que forma puentes entrecruzados entre las cadenas de peptidoglicano adyacentes
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

(2) penicillin-binding protein (pbp) forming cross-linked bridges between adjacent peptidoglycan chains — (1) Proteína de unión a la penicilina (PBP) que forma puentes entrecruzados entre las cadenas de peptidoglicano adyacentes
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Actividad bactericida

Los betalactámicos, incluidos los carbapenémicos y los monobactámicos, son bactericidas (en lugar de bacteriostáticos).

La pared celular bacteriana es necesaria para su supervivencia → sin ella se inicia la muerte celular
Cuando las bacterias intentan replicarse, se desprenden de su pared celular.
Sin embargo, en presencia de betalactámicos, estas son incapaces de formar nuevas paredes celulares.
Las bacterias son incapaces de dividirse eficazmente y la célula restante se autocataliza y muere.

Bacterias que intentan dividirse en presencia de penicilina — Bacteria que intenta dividirse en presencia de penicilina:
La bacteria acaba desprendiéndose de su pared y convirtiéndose en un esferoplasto. El esferoplasto no puede sobrevivir y se autocataliza (muere).
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismos de resistencia

Las bacterias emplean 3 mecanismos principales para resistir a los betalactámicos:

Resistencia por betalactamasa:
- La betalactamasa es una enzima que escinde el anillo betalactámico e inactiva el antibiótico.
- Tipo de resistencia más común
- Aunque la mayoría de los carbapenems y monobactamasas son resistentes a las betalactamasas, cada vez hay más resistencia, especialmente entre los organismos gramnegativos.
- Las carbapenemasas son betalactamasas que pueden hidrolizar los carbapenems y otros antibióticos betalactámicos (e.g., penicilina, cefalosporinas).

Resistencia mediada por proteínas de unión a la penicilina (↓ en la unión a proteínas de unión a la penicilina):
- Mutaciones en las proteínas de unión a la penicilina → dan lugar a una afinidad ↓ de los betalactámicos a las proteínas de unión a la penicilina
- A pesar de las mutaciones, estas proteínas de unión a la penicilina siguen siendo capaces de producir una pared celular.
↓ Permeabilidad de la membrana
- Los carbapenémicos entran en las células a través de canales especializados.
  - Las pruebas sugieren que los carbapenémicos no utilizan los canales de porina utilizados por otros betalactámicos; utilizan un canal diferente.
  - Aunque es menos común, este canal puede ser alterado para ↓ la permeabilidad al carbapenémico
- ↓ Permeabilidad → ↓ antibiótico dentro de la célula → resistencia al antibiótico.
- Mecanismo común de resistencia a los carbapenémicos en Pseudomonas aeruginosa

Mecanismo de degradación del imipenem

Deshidropeptidasa renal: un tipo diferente de enzima producida por el riñón, que es capaz de inactivar el imipenem
Cilastatina es un inhibidor de la deshidropeptidasa y siempre se administra en combinación con el imipenem.

Inhibidores de la betalactamasa

Debido al creciente problema de la resistencia por las betalactamasas, se han desarrollado inhibidores de betalactamasas que a menudo se combinan con diferentes antibióticos betalactámicos. Las combinaciones disponibles de carbapenémicos y monobactámicos/inhibidores de la betalactamasa incluyen:

Meropenem/vaborbactam
Imipenem/cilastatina/relebactam
Aztreonam/avibactam

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