Cannabinoides

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

El tetrahidrocannabinol es el componente psicoactivo del cannabis:

• El tetrahidrocannabinol es un lípido.
• Terpenoide aromático (terpeno modificado con ausencia de un grupo metilo o un átomo de oxígeno agregado)

Mecanismo de acción

• Los receptores de cannabinoides son metabotrópicos (acoplados a proteína G) y actúan a través de segundos mensajeros para inducir múltiples respuestas celulares.
• Los cannabinoides se unen y activan el receptor cannabinoide tipo 1 y el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2):
  • Receptores cannabinoides tipo 1: regulan la neurotransmisión de glutamato y de ácido gamma aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés) (localizados en el sistema nervioso central (SNC) y en tejidos periféricos)
  • Receptores cannabinoide tipo 1: receptores acoplados a proteína Gαi ampliamente expresados en mayor cantidad en el cerebro:
    • La subunidad Gαi → subunidad α de la proteína G que inhibe la adenililciclasa
    • Subunidades ꞵ y 𝛾 liberadas de Gαi: activan los canales de K ⁺, inhiben los canales de Ca ²⁺
  • Receptores CB2: regulan el dolor y la emesis (ubicados en las células inmunes)
  • La activación del receptor CB causa ↓ en la liberación de neurotransmisores a través de los siguientes mecanismos:
    • Inhibición de la adenililciclasa presináptica → inactivación de la proteína quinasa presináptica A
    • Activación de la proteína quinasa activada por mitógenos presinápticos
    • Inhibición de los canales de Ca ²⁺ presinápticos dependientes de voltaje → ↓ influjo de Ca ²⁺
    • Activación de los canales presinápticos de K ⁺ rectificadores hacia adentro → ↑ eflujo de K ⁺

Tetrahidrocannabinol

• Agonista presináptico del receptor cannabinoide tipo 1
• El tetrahidrocannabinol prolonga la activación de los receptores cannabinoides tipo 1 provocando una inhibición continua de la liberación de neurotransmisores de las terminales nerviosas presinápticas GABAérgicas y glutamatérgicas que expresan los receptores cannabinoides tipo 1:
  • El tetrahidrocannabinol no imita los efectos de los endocannabinoides liberados de manera local (e.g., anandamida, 2-araquidonoilglicerol (2-AG)).
  • El tetrahidrocannabinol no induce la síntesis de anandamida y 2-AG.
• El tetrahidrocannabinol se une a los receptores CB1 en las interneuronas GABAérgicas inhibidoras en el área tegmental ventricular, lo que provoca una disminución de la liberación de GABA y la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas → ↑ dopamina

Efectos fisiológicos

Los cannabinoides se unen a los receptores centrales y periféricos:

• La activación de los receptores periféricos conducen a:
  • Xerostomía
  • Taquicardia
  • Hipotensión
  • Disminución del esfuerzo respiratorio.
• Los cannabinoides se unen a los receptores cannabinoides en varias áreas del SNC causando:
  • Hipocampo: deterioro de la memoria a corto plazo
  • Neocórtex: deterioro del juicio y cambios en las sensaciones
  • Hipotálamo: aumento del apetito
  • Amígdala: paranoia
  • Tronco encefálico: efecto antiemético
  • Médula espinal: efecto analgésico

Farmacocinética

Absorción

• La cinética de los cannabinoides difiere según la vía de administración y su formulación.
• La cinética varía para los cannabinoides no aprobados por la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) (e.g., fumar cannabis, cannabis comestible):
  • Administracion oral:
    • Inicio tardío (30–90 minutos)
    • Baja biodisponibilidad debido al metabolismo/eliminación hepática del 1er paso.
  • Aerosolización: El cannabis fumado es absorbido en segundos.

Metabolismo

• Metabolizado en el hígado.
• Algunos cannabinoides se almacenan en el tejido graso.
• A menudo es metabolizado por el sistema del citocromo P450 (particularmente CYP2C9):
  • Los inhibidores del CYP2C9 previenen su metabolismo.
  • El uso de inhibidores del CYP2C9 conducen a una intoxicación de manera prolongada.
• Los hidrocarburos producidos por la combustión de la marihuana inhiben el CYP1A2.
• El dronabinol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (pudiendo afectar a otros medicamentos que se unen a proteínas).
• El tetrahidrocannabinol es un sustrato del CYP2C9 y CYP3A4.
• El cannabidiol es un sustrato del CYP2C19 y CYP3A4.
• Los medicamentos metabolizados por el CYP1A2 se metabolizan más rápidamente después del consumo de cannabinoides (e.g., olanzapina).

Excreción

• Los cannabinoides se excretan en las heces y la orina.
• Los cannabinoides se excretan después de su hidroxilación y carboxilación.
• La mayoría de los cannabinoides se excretan 5 días después de su consumo.

Interacciones medicamentosas

Otras posibles interacciones medicamentosas con los cannabinoides incluyen:

• Warfarina: mayor riesgo de hemorragia
• Clobazam: mayor riesgo de toxicidad por benzodiacepinas
• Medicamentos depresores: sedación excesiva, depresión.

Clasificación

• 3 formas de cannabinoides:
  • Fitocannabinoides: de origen natural
    • Tetrahidrocannabinol
    • Cannabidiol
  • Endocannabinoides: endógenos
  • Cannabinoides sintéticos: artificiales
• Medicamentos cannabinoides aprobados por la FDA:
  • Productos del tetrahidrocannabinol sintético en cápsulas y soluciones orales:
    • Dronabinol
    • Nabilona
  • Producto del extracto de cannabidiol (solución oral): cannabidiol
• Consideraciones legales:
  • La marihuana y los cannabinoides están clasificados como sustancias controladas de la Lista I por la FDA de los Estados Unidos y la Drug Enforcement Administration de los Estados Unidos (DEA, por sus siglas en inglés).
  • Las regulaciones sobre la marihuana medicinal y recreativa difieren entre las leyes estatales y federales.
  • Muchos estados han legalizado o despenalizado la marihuana.

Métodos de ingestión

• Pastillas y cápsulas
• Aceites de hachís
• Goma de mascar
• «Dabbing»
• Plumas
• Cristales de ácido tetrahidrocannabinólico
• Bongs
• Vaporizadores
• Aceites de canna
• Cuencos/burbujeadores
• Aerosoles
• Refresco de tetrahidrocannabinol
• Porros/fasos
• Bebidas
• Jarabes
• Tinturas
• Cremas
• Sales de baño
• Comestibles
• Parches
• Descarb
• Aceites/mantequillas

Indicaciones

• La marihuana medicinal en los Estados Unidos está principalmente autorizada para el tratamiento de:
  • Ansiedad
  • Espasticidad en la esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) y la esclerosis múltiple
  • Dolor crónico/dolor por cáncer
  • Caquexia o síndromes de emaciación (e.g., VIH / SIDA, cáncer)
  • Enfermedad inflamatoria intestinal
  • Insomnio
  • Náuseas
  • Enfermedad de Parkinson
  • Trastornos por estrés postraumático
  • Trastornos convulsivos
  • Paliación del dolor en enfermedades terminales
• Existen varios medicamentos cannabinoides con indicaciones específicas:
  • Nabiximol: dolor relacionado con la esclerosis múltiple y el cáncer
  • Dronabinol (Marinol):
    • Disminución del apetito
    • Apnea del sueño
    • Anorexia causada por el VIH/SIDA
    • Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
  • Epidiolex^®: síndromes epilépticos (síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut)

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Tetrahidrocannabinol (Dronabinol y Nabilona):

• SNC:
  • ↑ Apetito
  • Mareo
  • Cefalea
  • Euforia
  • Alteraciones en la concentración
  • Somnolencia
  • Aumento de la sensación de dolor
  • Ataxia
  • Despersonalización
• Gastrointestinales:
  • Náuseas
  • Vómitos
  • Dolor abdominal

Cannabidiol (Epidiolex^®):

• SNC:
  • ↓ Apetito
  • Fatiga
  • Letargo, sedación
• Gastrointestinales:
  • Diarrea
  • Vómito
• Hepáticos / metabólicos: ↑ enzimas hepáticas

Síndrome de hiperemesis cannabinoide

• Síndrome de vómitos cíclicos ocasionados por el consumo de cannabis
• Los síntomas incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal que ocurren de forma cíclica en el contexto del consumo habitual de cannabis/marihuana.
• Se observa en personas que consumen cannabis semanalmente durante al menos 1 año
• La fisiopatología es poco clara
• Las personas toman duchas/baños calientes compulsivamente para ayudar a aliviar los síntomas:
  • Se especula que la sustancia P está involucrada en la fisiopatología.
  • La crema de capsaicina tópica agota la sustancia P después de la aplicación repetida en la piel y se ha demostrado que alivia los síntomas.
• Tratamiento de las náuseas y vómitos:
  • Las benzodiacepinas (lorazepam) o el haloperidol parecen ser más eficaces que los antieméticos convencionales (e.g., ondansetrón, metoclopramida).
  • No se debe utilizar opioides.
• Es necesario dejar de consumir el cannabis para resolver por completo el síndrome (puede llevar semanas).

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas