Cáncer de Tiroides

Descripción General

Definición

El cáncer de tiroides un trastorno neoplásico que surge de las células de la glándula tiroidea, incluidas las células foliculares tiroideas (tirocitos), las células C productoras de calcitonina, los linfocitos y/o los elementos estromales y vasculares.

Epidemiología

• En Estados Unidos:
  • El cáncer de tiroides representa el 1% de los casos anuales de cáncer diagnosticados por primera vez.
  • La incidencia ha aumentado en los últimos 30 años, pero la mortalidad no ha cambiado.
• La incidencia máxima depende del tipo de cáncer
• Ligero predominio femenino

Etiología

• Factores genéticos:
  • Mutaciones conductoras:
    • Conjunto de mutaciones genéticas encontradas en diferentes tipos de cáncer de tiroides (e.g., carcinoma papilar: mutaciones de BRAF y RET)
    • La mayoría están implicadas en la vía de los receptores tirosina quinasa.
  • Antecedentes familiares:
    • Antecedentes familiares de cáncer de tiroides (en un familiar de 1er grado)
    • Antecedentes familiares de síndrome de cáncer de tiroides (poliposis familiar, síndrome de Cowden, MEN2)
• Factores ambientales:
  • Radiación ionizante:
    • Conduce a mutaciones del ADN, especialmente durante las 2 primeras décadas de vida
    • Se observa en personas expuestas a la radiación de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki y del accidente de la central nuclear de Chernóbil
  • Deficiencia de yodo: mayor frecuencia de carcinoma folicular

Fisiopatología

Orígenes y lesiones precursoras

• La mayoría de los cánceres de tiroides se derivan de:
  • Células foliculares tiroideas (carcinomas papilares, foliculares, anaplásicos)
  • Células C parafoliculares (carcinoma medular)
• Los tipos raros surgen de:
  • Tejido linfoide (linfoma)
  • Estroma o tejido conectivo (sarcoma)
• Lesiones precursoras reconocidas:
  • Microcarcinoma papilar → carcinoma papilar
  • Neoplasia tiroidea no invasiva con características nucleares de tipo papilar → variante folicular invasiva encapsulada del carcinoma papilar
  • Adenoma folicular no funcional → carcinoma folicular

Patogénesis

• Carcinoma papilar de tiroides:
  • Reordenamientos que implican a RET y NTRK1 (observados en aproximadamente el 5%):
    • Forman genes de fusión que codifican receptores tirosina quinasa constitutivamente activos
    • Conducen al desarrollo de malignidad
  • Mutaciones de ganancia de función en BRAF:
    • BRAF codifica una serina-treonina quinasa
    • BRAF V600E: mutación más común
    • Se observa en los carcinomas papilares con recidiva, crecimiento invasivo y extensión extratiroidea
    • No se encuentra en el carcinoma folicular de tiroides
    • También se encuentra en otros cánceres (e.g., melanoma, cáncer de colon)
• Carcinoma folicular de tiroides:
  • Mutaciones de ganancia de función en RAS:
    • Los marcadores de diferenciación tiroidea (como la tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea) se expresan, dando lugar al crecimiento folicular.
    • Se encuentra hasta en el 40% de los adenomas foliculares y hasta en el 50% de los carcinomas foliculares
  • Gen de fusión PAX8-PPARG:
    • La translocación resulta en la fusión de PAX8 (un factor de transcripción tiroideo) y el receptor gamma 1 activado por el proliferador de peroxisomas (PPARG, por sus siglas en inglés).
    • Efecto: inhibición de la diferenciación celular y ↑ del crecimiento celular.
  • Mutaciones de ganancia de función de PIK3CA
• Carcinoma anaplásico (no diferenciado) y poco diferenciado:
  • Pueden surgir de la desdiferenciación del carcinoma papilar o folicular de tiroides (más carga mutacional)
  • Mutación TP53 → reducción de la apoptosis de las células
  • Las mutaciones TERT (codifica la telomerasa) y CTNNB1 parecen tener un comportamiento canceroso agresivo.
• Carcinoma medular de tiroides:
  • La mayoría son esporádicos
  • El 25% son familiares (asociados al síndrome MEN2: herencia autosómica dominante) que implica al protooncogén RET

Presentación Clínica

Características generales

• Inicialmente, se presenta de forma asintomática o como un nódulo tiroideo no doloroso en el cuello:
  • Puede estar en la tiroides o en un ganglio linfático cervical
  • Progresa a una lesión sensible o dolorosa a medida que la enfermedad avanza
• Suele ser eutiroideo, pero pueden aparecer síntomas de hipotiroidismo/hipertiroidismo.
• Síntomas asociados a la invasión local:
  • Fijación de la tráquea
  • Daño al nervio laríngeo recurrente → disfonía
  • Invasión de nervios simpáticos cervicales → Síndrome de Horner
  • Compresión esofágica → disfagia y odinofagia
• Metástasis:
  • Metástasis pulmonar → tos, disnea
  • Metástasis cerebral → déficits neurológicos, convulsiones
  • Metástasis ósea → dolor óseo, fracturas patológicas
  • Hígado → enzimas hepáticas anormales

Enfermedades malignas raras

• Carcinoma de células de Hürthle:
  • Presentación similar a la del carcinoma folicular (nódulo tiroideo), pero también difiere en su tendencia a la diseminación a través de los ganglios linfáticos
  • Histología: + oncocitos (células eosinófilas con abundante citoplasma)
• Linfoma:
  • La mayoría son linfomas de linfocitos B.
  • Asociados a la tiroiditis de Hashimoto
• Sarcoma: tumor agresivo, con mala respuesta a la quimioterapia
• Metástasis de cánceres renales, de mama, melanoma y de colon

Diagnóstico

Evaluación inicial

• Las pruebas se realizan según los signos y síntomas que se presentan.
• Por lo general, el enfoque diagnóstico se basa en el estudio detallado para los nódulos tiroideos.
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés): TSH normal/↑ o ↓ TSH
  • ↓ TSH: Evaluar si hay hipertiroidismo y determinar si se trata de un nódulo funcional (caliente), no funcional (frío) o indeterminado en la gammagrafía tiroidea.
  • Tanto en la TSH normal/↑ como en la ↓TSH: correlacionar con el ultrasonido
• Ultrasonido de tiroides:
  • Hallazgos sospechosos en los nódulos:
    • Composición: nódulo sólido
    • Ecogenicidad: hipoecoica
    • Forma: más alto que ancho
    • Focos ecogénicos: microcalcificaciones o calcificaciones en los bordes con extrusión de tejido blando
    • Margen: bordes irregulares y/o con extensión extratiroidea
  • Otros hallazgos sospechosos en el ultrasonido:
    • Ubicación subcapsular adyacente al nervio laríngeo recurrente o a la tráquea
    • Ganglios linfáticos cervicales anormales
    • Vascularidad central
    • Crecimiento documentado

Biopsia por aspiración con aguja fina

• Nódulos ≥ 1 cm y:
  • TSH elevada/normal + hallazgos sospechosos en el ultrasonido
  • TSH baja + hallazgos sospechosos en el ultrasonido + nódulos fríos o indeterminados
• Nódulos grandes, ≥ 1,5 cm
• Nódulo tiroideo de cualquier tamaño con factores de riesgo:
  • Pacientes jóvenes
  • Antecedentes familiares de cáncer de tiroides
  • Poliposis adenomatosa familiar u otros síndromes asociados
  • Antecedentes de radiación
• Ganglios linfáticos sospechosos en la biopsia

Pruebas posteriores al diagnóstico

Tras el diagnóstico, deben realizarse más pruebas:

• Pruebas de laboratorio:
  • Tiroglobulina sérica (carcinoma diferenciado de tiroides)
  • Calcitonina y antígeno carcinoembrionario (CEA, por sus siglas en inglés) (carcinoma medular de tiroides)
• Análisis de ADN para la mutación de RET en la línea germinal:
  • Para el carcinoma medular de tiroides
  • RET + o desconocido:
    • Calcio sérico: estudio de hiperparatiroidismo (componente de MEN2A)
    • Metanefrinas fraccionadas en plasma: estudio de feocromocitoma (componente de MEN2A y B)
  • Si el paciente índice es positivo, debe ofrecerse prueba de tamizaje a familiares
• Imagenología:
  • Ultrasonido de cuello:
    • Búsqueda de compromiso de los ganglios linfáticos cervicales
    • Indica la necesidad y la extensión de la disección de cuello
  • Evaluación de otros síntomas y metástasis a distancia:
    • Radiografía de tórax
    • RM
    • TC
    • Gammagrafía ósea

Tratamiento y Pronóstico

Carcinoma diferenciado de tiroides

• Incluye carcinomas papilares y foliculares de tiroides
• Cirugía:
  • Lobectomía tiroidea:
    • Tumor < 1 cm sin ganglios linfáticos ni extensión extratiroidea
    • Es una opción para un tumor de 1–4 cm sin extensión extratiroidea o a los ganglios linfáticos (sin otros factores de riesgo y/o decisión del paciente)
    • Microcarcinoma papilar multifocal (< 5 focos)
    • No hay antecedentes de irradiación de la cabeza o cuello
    • No hay antecedentes familiares de cáncer de tiroides
    • No hay anomalías en el lóbulo contralateral
  • Tiroidectomía total (disección del cuello según la indicación):
    • Tumor de 1–4 cm sin extensión extratiroidea ni a los ganglios linfáticos
    • Tumor ≥ 4 cm con metástasis o extensión extratiroidea
    • Microcarcinoma papilar multifocal (> 5 focos)
    • Tumor de cualquier tamaño, con antecedentes de radiación en cabeza y cuello, antecedentes familiares significativos de cáncer de tiroides
    • Hallazgos anormales en el ultrasonido del lóbulo contralateral
• Complicaciones quirúrgicas:
  • Hipoparatiroidismo (extirpación de la glándula paratiroides) → ↓ calcio
  • Lesión del nervio laríngeo recurrente
  • Hemorragia
• Evaluación postoperatoria:
  • Factores con riesgo intermedio a alto de persistencia y recurrencia del cáncer:
    • Invasión microscópica o macroscópica
    • Nódulo linfático cervical o metástasis a distancia
    • Histología agresiva o invasión vascular
    • Resección incompleta con evidencia de enfermedad residual
    • Microcarcinoma papilar multifocal con extensión y mutación BRAF V600E
    • Tiroglobulina postoperatoria elevada (Tg)
  • Tg en suero:
    • Obtener ≥ 4 semanas después (se espera que sea muy bajo después de la tiroidectomía +/– ablación con radioyodo)
    • Bajo riesgo de recurrencia si los niveles de Tg son indetectables
    • Valores elevados: Evaluar con ultrasonido de cuello para determinar si la cirugía fue completa.
    • Nivel ↑: Considerar también metástasis y recidiva.
• Terapia con yodo radiactivo:
  • Ablación del tejido tiroideo restante (residual y metastásico)
  • Administrada a pacientes con riesgo intermedio o alto de enfermedad persistente y recurrente
• Levotiroxina:
  • Terapia de reemplazo de la tiroides y de supresión de hormona tiroidea
  • Supresión de la TSH:
    • Necesario porque la TSH es un factor de crecimiento para las células tiroideas
    • La TSH objetivo depende de la extensión de la enfermedad y del riesgo de recurrencia.
    • Si la enfermedad es de alto riesgo: Objetivo de TSH < 0,1 mU/L
• Otros tratamientos:
  • Radioterapia externa: para tumores inoperables o metástasis óseas dolorosas
  • Terapia con inhibidores de quinasas
  • Quimioterapia (e.g., doxorrubicina)
• Vigilancia (la frecuencia depende de los hallazgos/resultados):
  • Examen físico
  • Tg en suero
  • TSH en suero y pruebas de función tiroidea
  • Ultrasonido de cuello y otras pruebas radiológicas (gammagrafía tiroidea de cuerpo entero, TC según se indique)

Carcinoma anaplásico de tiroides

• Cirugía:
  • A menudo no se realiza, ya que la enfermedad está avanzada en el momento del diagnóstico
  • En caso de tumor localizado o localmente avanzado operable: tiroidectomía total con disección de cuello y combinar con otros métodos
• Radioterapia: tratamiento primario o adyuvante (postoperatorio) para la enfermedad inoperable
• Inhibidores de la quinasa y/o quimioterapia
• Cuidados paliativos: componente importante, ya que la progresión de la enfermedad es rápida
• La terapia con yodo radiactivo no tiene utilidad
• Levotiroxina:
  • Para reemplazo tiroideo (en aquellos que han sido sometidos a una tiroidectomía)
  • No se requiere la supresión de la TSH.
• Vigilancia:
  • Monitorear con TC (cuello, tórax, abdomen y pelvis) cada 3 meses durante los 2 primeros años (si hay respuesta inicial al tratamiento).
  • La PET detecta casos no evidentes en la TC.

Carcinoma medular de tiroides

• Cirugía:
  • Tiroidectomía total (con disección de cuello)
  • En MEN2 (hiperparatiroidismo y/o feocromocitoma): Se debe realizar una cirugía adicional (e.g., adrenalectomía) según esté indicado.
• Inhibidores de la quinasa y/o quimioterapia: para el cáncer medular de tiroides progresivo y metastásico
• La terapia con yodo radiactivo no tiene utilidad
• Levotiroxina:
  • Terapia de reemplazo de la tiroides (no es necesaria la supresión de TSH, ya que las células C no responden a TSH)
  • No reduce el riesgo de recidiva
• Evaluación postoperatoria:
  • Calcitonina sérica y CEA: Los resultados normales después de la cirugía indican un muy buen pronóstico.
  • Niveles ↑: marcador de enfermedad residual o recurrente.
• Vigilancia (la frecuencia depende de los hallazgos/resultados):
  • Examen físico
  • Calcitonina sérica y CEA
  • Ultrasonido del cuello (otras pruebas radiológicas según se indique)

Pronóstico

• Depende del tipo de cáncer y de la extensión de la enfermedad
• De 2010 a 2016 en Estados Unidos (tasa de supervivencia a los 5 años):
  • Papilar:
    • Total: casi el 100%.
    • Metástasis a distancia: 76%
  • Folicular:
    • Total: 98%
    • Metástasis a distancia: 64%
  • Medular:
    • Total: 89%.
    • Metástasis a distancia: 38%
  • Anaplásico:
    • Total: 7%.
    • Metástasis a distancia: 3%

Relevancia Clínica

• Nódulos tiroideos: crecimiento desordenado de las células tiroideas que produce una masa en la glándula tiroidea: Los nódulos, en su mayoría benignos, se detectan en la exploración o se encuentran incidentalmente en imágenes radiológicas. Los estudios incluyen TSH y ultrasonido, seguidos de captación de yodo radiactivo/gammagrafía de tiroides si hay hipertiroidismo. Se recomienda la biopsia en aquellas personas con hallazgos sospechosos en el ultrasonido, nódulos fríos en la gammagrafía tiroidea, nódulos de gran tamaño (generalmente, > 1,5 cm) y factores de riesgo de malignidad. El tratamiento depende de los hallazgos patológicos.
• Tiroiditis de Hashimoto: también llamada tiroiditis linfocítica crónica: la tiroiditis de Hashimoto es la causa más común de hipotiroidismo en las regiones con niveles adecuados de yodo. Se trata de un trastorno autoinmune que conduce a la destrucción de las células tiroideas y a la insuficiencia tiroidea. Puede presentarse como un bocio indoloro (en etapas posteriores, la glándula es atrófica). Las pruebas de laboratorio muestran una TSH elevada, tiroxina libre (T₄) baja y anticuerpos positivos contra la tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea. El tratamiento es la terapia de reemplazo tiroideo de por vida.
• Hipotiroidismo: enfermedad caracterizada por una deficiencia de hormonas tiroideas: La deficiencia de yodo y la tiroiditis de Hashimoto son las 2 principales etiologías. Las características clínicas reflejan los efectos de la disminución de la función de los órganos y de la tasa metabólica. Las pruebas de laboratorio muestran una TSH elevada y una T₄ libre baja. El tratamiento es con levotiroxina.
• Hipertiroidismo: entidad causada por la sobreproducción y liberación sostenida de las hormonas tiroideas T₃ y T₄. La enfermedad de Graves es la causa más común de hipertiroidismo. Las manifestaciones se deben principalmente al aumento de la tasa metabólica y a la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Las pruebas de laboratorio muestran una TSH baja y una T₄ libre elevada. El tratamiento depende de la enfermedad subyacente.
• Bocio: agrandamiento anormal de la glándula tiroides que se produce en contextos de hipotiroidismo, hipertiroidismo o eutiroidismo: La presentación del bocio puede ser un agrandamiento difuso o multinodular de la glándula tiroides. Las pruebas de diagnóstico incluyen pruebas de función tiroidea y anticuerpos tiroideos. La imagenología es útil si se presentan características preocupantes. Las opciones de tratamiento son la observación, medicamentos, la cirugía y la ablación con yodo radiactivo, dependiendo de los hallazgos.
• Síndrome MEN2: El MEN2 es una enfermedad autosómica dominante en la que está implicado el protooncogén RET. Existen dos síndromes: el MEN2A consiste en carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo; el MEN2B consiste en carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, cuerpo marfanoide, neuromas mucosos y ganglioneuromatosis intestinal.