Cáncer de Próstata

Descripción General

Epidemiología

• A nivel mundial:
  • 2do cáncer más frecuente en los hombres
  • > 1.3 millones de casos diagnosticados anualmente
• En Estados Unidos:
  • 3ra causa de cáncer en los hombres
  • Aproximadamente 192 000 casos diagnosticados anualmente
  • El riesgo de ser diagnosticado de cáncer de próstata a lo largo de la vida es del 11%.
  • El riesgo de morir por cáncer de próstata a lo largo de la vida es del 2.5%.
• Supervivencia a los 5 años tras el diagnóstico:
  • Enfermedad localizada o propagación regional: casi el 100%.
  • Enfermedad metastásica distante: 31%

Factores de riesgo

Factores inherentes (principales):

• Edad
  • Raro en hombres < 40 años de edad
  • Pico máximo en los hombres entre 65 y 74 años de edad
• Más frecuente, y de aparición más temprana, en los afroamericanos
• Antecedentes familiares de cáncer de próstata, especialmente en familiares de primer grado diagnosticados a < 65 años de edad
• Antecedentes familiares de otros cánceres hereditarios
  • Cáncer de mama, mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2
  • Melanoma
  • Cáncer colorrectal, síndrome de Lynch
  • Cáncer de ovario
  • Cáncer de páncreas

Factores médicos:

• Obesidad
• Inhibidores de la 5-alfa-reductasa (e.g., finasterida)
  • ↓ Niveles de PSA
  • ↑ Riesgo de cáncer de próstata de alto grado
• Infección por Trichomonas vaginalis

Factores sociales y ambientales:

• Dieta alta en grasas y baja en vegetales
• Tabaquismo
• Exposición al Agente Naranja
  • Herbicida y defoliante químico utilizado durante la guerra de Vietnam entre 1965 y 1972
  • Asociado a un cáncer más agresivo
• Exposición a la clordecona
  • Insecticida utilizado entre 1973 y 2003 en el Caribe
  • Se une a los receptores de estrógeno y contribuye a la malignidad

Fisiopatología

Glándula prostática y anatomía zonal

Glándula prostática:

• Es un órgano ubicado debajo de la vejiga
• Compuesto principalmente por tejido glandular que segrega líquido hacia el eyaculado (que constituye el semen, junto con los espermatozoides y el líquido seminal)

Anatomía zonal:

• Zona periférica:
  • Comprende > 70% de la glándula prostática
  • Aproximadamente el 70% de los cánceres de próstata se encuentran en la zona periférica.
  • Más cercana del recto
• Zona central:
  • 15%‒20% de los cánceres de próstata se encuentran en la zona central.
  • Rodea los conductos eyaculatorios
• Zona de transición:
  • 10%‒15% de los cánceres de próstata se encuentran en la zona de transición.
  • Rodea la uretra proximal
  • Área clave de preocupación para la hiperplasia prostática benigna (HPB)
• Estroma fibromuscular:
  • El cáncer en el estroma fibromuscular es raro.
  • No contiene tejido glandular
  • Rodea el ápice de la próstata

Tumorigénesis

Bajo la influencia de los factores que se enumeran a continuación, epitelio prostático → neoplasia intraepitelial de próstata (lesión precursora) → adenocarcinoma localizado → metástasis y cáncer resistente a los andrógenos.

• El adenocarcinoma representa > 90% de los casos: se desarrolla principalmente a partir de una mutación en el tejido glandular
• El desarrollo del cáncer de próstata se ve afectado por:
  • Factores ambientales
    • Dieta
    • Tabaquismo
  • Andrógenos
    • Las células del cáncer de próstata dependen de la testosterona para crecer y sobrevivir.
    • La dependencia de la testosterona se observa con la terapia antiandrogénica.
    • Se desarrollan mecanismos para superar el bloqueo androgénico y, finalmente, conducen a la resistencia a los andrógenos.
  • Factores genéticos heredados
    • Hay un ↑ riesgo 2 veces mayor en hombres con familiares de primer grado con la enfermedad
    • Variantes germinales de MYC (oncogén del cáncer de próstata)
    • Otras variantes raras son el BRCA2 y los genes reparadores de desajustes del ADN (parte del síndrome de Lynch).
  • Factores genéticos adquiridos
    • El gen de fusión TMPRSS-ETS es la alteración genética más común en el cáncer de próstata (se observa en el 50% de los casos).
    • Silenciamiento del gen que codifica p27 (una proteína que controla el crecimiento y la división celular)
    • Amplificación de MYC y deleción de PTEN: ↑ crecimiento celular y ↑ resistencia a los andrógenos

Presentación Clínica

• La mayoría de los pacientes diagnosticados se identifican mediante el tamizaje para el cáncer de próstata.
• Suele ser asintomática en las primeras fases
• Manifestaciones en etapas posteriores:
  • Dolor óseo (sitio más común del cáncer de próstata diseminado)
  • Debilidad por compresión de la médula espinal
  • Pérdida de peso
  • Fatiga
  • Retención urinaria
  • Hematuria
  • Disfunción eréctil
  • Hidronefrosis

Diagnóstico

Antígeno prostático específico

Los niveles de antígeno prostático específico se determinan para detectar un cáncer de manera precoz.

Contexto:

• Proteína producida por células de la próstata (pero no específica de malignidad)
• Una pequeña cantidad entra en el torrente sanguíneo en individuos sanos.
• ↑ Nivel del PSA sérico en el cáncer de próstata se debe a:
  • ↑ Número de células que producen PSA, a pesar de que las células malignas sintetizan menos PSA
  • Alteración de la arquitectura normal y de la membrana basal, que permite la entrada de ↑ niveles de PSA en el torrente sanguíneo

Interpretación:

• El PSA ≥ 4 ng/mL se considera positivo y es el estándar más aceptado, que logra el mejor equilibrio entre sensibilidad y especificidad.
• Uso prolongado de inhibidores de la 5-alfa-reductasa:
  • Asociado con ↓ niveles de PSA con el uso a largo plazo
  • Debe aplicarse un factor de corrección para una interpretación precisa.
  • Si hay ↑ del nivel de PSA, el paciente debe ser derivado a urología.
• Otras condiciones urológicas que pueden elevar los niveles de PSA:
  • HPB
  • Prostatitis
  • Retención urinaria
  • Procedimientos urológicos (e.g., colocación de catéteres, cistoscopia)
• Se recomienda repetir las pruebas en caso de ↑ PSA (después de abordar los factores que pueden influir en la elevación)

Variables clínicas para interpretar los niveles de PSA:

• Los umbrales generales de PSA (ng/dL) ajustados a la edad son los siguientes:
  • 40‒49 años: 2.5
  • 50‒59 años: 3.5
  • 60‒69 años: 4.5
  • 70‒79 años: 6.5
• Densidad del PSA:
  • Relación entre el PSA y el volumen de la próstata (medido mediante estudios imagenológicos)
  • Un valor ≥ 0.15 ng/mL/g es una indicación para la biopsia de próstata
• Velocidad del PSA:
  • El cáncer crece más rápido y el aumento de los niveles de PSA es más rápido.
  • Deben obtenerse al menos 3 mediciones en un periodo de 2 años.
• PSA libre y complejo:
  • 2 formas de PSA: libre y unido a inhibidores de la proteasa
  • En el cáncer: ↑ PSA unido a inhibidores de la proteasa

Tacto rectal

• Ya no se recomienda para pacientes asintomáticos
• Baja sensibilidad y especificidad
• Sin embargo, si se detecta una anormalidad (e.g., nódulo, asimetría) en el examen rectal, debe realizarse una evaluación.

Biopsia de próstata

• Prueba de confirmación necesaria para el diagnóstico
• La biopsia se realiza mediante un abordaje transrectal guiado por imagen (ultrasonido transrectal o RM).
• Consideraciones antes de realizar una biopsia:
  • Edad y origen étnico del paciente
  • Esperanza de vida del paciente
  • Comorbilidades
  • Riesgos inmediatos y a largo plazo de la biopsia, y posibles opciones de tratamiento

Estudios imagenológicos

• Evaluación de la extensión del cáncer de próstata y determinación del volumen:
  • RM
  • Sistema de Datos e Informe en Imagen Prostática (PI-RADS, por sus siglas en inglés)
    • Se utiliza para informar la probabilidad de cáncer en una zona sospechosa
    • Escala de 5 puntos, donde 1 representa una alta improbabilidad y 5 indica una alta probabilidad de cáncer
• Determinar la extensión extraprostática y la metástasis a distancia:
  • TC o RM de abdomen y pelvis
  • PET: Las imágenes pueden superponerse con la TC y la RM.
  • Gammagrafía ósea

Estadificación

Parámetros

Los siguientes elementos son determinantes cruciales del resultado y se utilizan para la estratificación del riesgo en la selección de un enfoque terapéutico:

• Extensión del tumor (T)
• Propagación a los ganglios (nódulos) linfáticos (N)
• Metástasis (M)
• Niveles de PSA antes del tratamiento
• Grupo de grado histológico (basado en la puntuación de Gleason)

Estadificación de tumor-nódulos-metástasis

La estadificación TNM se basa en la 8va edición de las directrices de estadificación del American Joint Committee on Cancer. Hay dos categorías de estadificación:

1. Estadificación clínica: basada en el examen físico, las imágenes y la biopsia
2. Estadificación patológica: basada en los hallazgos tras la prostatectomía

Clasificación histológica

Los grados se basan en la puntuación de Gleason.

• Medida estándar de diferenciación del cáncer de próstata
• 5 patrones puntuados del 1–5:
  • 1 es el más cercano al tejido normal
  • 5 es el más anormal
• El espécimen de la biopsia se examina con poco aumento para identificar el patrón más común (1er número) y el segundo más común (2do número).
• Los 2 números se suman para obtener la puntuación de Gleason.
• La puntuación de Gleason se utiliza para predecir el comportamiento clínico y los resultados.
  • Grupo de puntuación y grado más bajo: Es probable que el cáncer crezca y se propague lentamente.
  • Grupo de puntuación y grado alto: Es probable que el cáncer crezca y se propague rápidamente.
  • El orden es tan importante como la puntuación total para predecir el pronóstico (e.g., 3 + 5 = 8 tiene un pronóstico más favorable que 5 + 3 = 8).

Estadio pronóstico

El estadio TNM, el PSA y el grado histológico pueden utilizarse para determinar el grupo de estadio pronóstico.

Estratificación del riesgo

La información relativa al estadio del tumor, el grado, la puntuación de Gleason y el nivel de PSA se utilizan para determinar las categorías de riesgo clínico.

• El riesgo puede evaluarse como:
  • Muy bajo
  • Bajo
  • Intermedio
  • Alto
  • Muy alto
• Uso de guías de evaluación de riesgo:
  • Pertinencia en la solicitud de estudios de imagen (e.g., no solicitar TC o gammagrafías óseas en pacientes de muy bajo/bajo riesgo)
  • Opciones de tratamiento

Tratamiento

Principios del tratamiento

• El cáncer de próstata se asocia a un crecimiento lento y puede no ser clínicamente significativo durante la vida del paciente.
• Los tratamientos definitivos están asociados a importantes efectos secundarios que afectan la calidad de vida.
• En el tratamiento se tienen en cuenta múltiples factores:
  • Edad y esperanza de vida
  • Salud general y comorbilidades
  • Características del cáncer y estratificación del riesgo
  • Preferencias del paciente

Opciones de tratamiento

Vigilancia activa:

• Tratamiento diferido con seguimiento:
  • PSA seriados y tacto rectal a intervalos regulares
  • Repetir biopsias
  • RM
• Intención de tratamiento por progresión de la enfermedad o cambio en la preferencia del paciente
• Se prefiere en pacientes con cáncer de muy bajo o bajo riesgo

Radioterapia (RT):

• RT de haz externo: puede causar disfunción eréctil y proctitis por radiación
• Braquiterapia:
  • Implantes de semillas radiactivas
  • Puede causar irritación de la vejiga

Cirugía (prostatectomía radical):

• Opciones:
  • Cirugía abierta
  • Laparoscopia con o sin asistencia robótica
• Extirpación de la próstata, vesículas seminales y ganglios linfáticos pélvicos, seguida de reconstrucción (reconexión del cuello de la vejiga y la uretra)
• Puede causar disfunción eréctil e incontinencia urinaria de esfuerzo

Terapia de privación de andrógenos (ADT, por sus siglas en inglés):

• Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés):
  • Acetato de leuprolida, goserelina, triptorelina e histrelina
  • Liberación inicial/incremento de LH, luego ↓ LH hipofisaria → ↓ testosterona
• Antagonistas de la LHRH:
  • Degarelix, relugolix
  • ↓ Actividad hipofisaria sin un aumento inicial de LH → ↓ testosterona.
• Antiandrógenos:
  • Antagonistas del receptor de andrógenos: flutamida, bicalutamida, apalutamida y enzalutamida
  • Inhibidores de la síntesis de andrógenos: abiraterona, ketoconazol y aminoglutetimida
• Castración quirúrgica con orquiectomía simple (extirpación de los testículos): ↓ niveles de testosterona
• Efectos secundarios generales:
  • Reducción del deseo sexual
  • Impotencia
  • Sofocos
  • Ginecomastia y sensibilidad mamaria
  • Depresión

Quimioterapia:

• Docetaxel
• Cabazitaxel

Inmunoterapia:

• Sipuleucel-T (Provenge)
  • Vacuna
  • Fabricado a partir de células mononucleares autólogas
  • Induce la inmunidad contra el cáncer de próstata
  • Para el cáncer de próstata metastásico resistente a la ADT
• Pembrolizumab:
  • Inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1, por sus siglas en inglés)
  • Para los pacientes que carecen del mecanismo de reparación de desajustes (dMMR, por sus siglas en inglés), y para los individuos con altos niveles de inestabilidad microsatelital (MSI-H, por sus siglas en inglés)

Otras terapias:

• Terapia dirigida
  • Inhibidores de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP)
  • Para pacientes con una mutación germinal o somática de la reparación del ADN (BRCA)
• Radio-223
  • Emite radiación alfa
  • Previene las complicaciones debidas a las metástasis óseas

Tratamiento

Las siguientes opciones de tratamiento se basan en el estadio pronóstico y deben seguirse en función de la edad, la salud y las preferencias del paciente:

• Estadio I:
  • Vigilancia activa (preferida)
  • RT o cirugía: se considera en pacientes con una alta probabilidad de progresión
• Estadio II:
  • Vigilancia activa
    • Si no hay síntomas
    • En las personas mayores
    • Si los problemas de salud son graves
  • RT con o sin ADT
  • Cirugía con o sin RT de haz externo
• Estadio III:
  • La recurrencia después del tratamiento es más probable.
  • RT de haz externo más ADT: Se puede añadir braquiterapia.
  • Cirugía seguida por RT y/o ADT
• Estadio IV:
  • Afectación de los ganglios linfáticos:
    • RT más ADT
    • En individuos jóvenes con una mínima diseminación regional de los ganglios linfáticos, se puede considerar la cirugía seguida de ADT con o sin RT.
  • Enfermedad metastásica: ADT más quimioterapia
  • Otras opciones:
    • Cáncer resistente a la ADT: inmunoterapia o inhibidores PARP
    • Metástasis ósea sintomática sin enfermedad visceral: radio-223

Diagnóstico Diferencial

• HPB: enfermedad causada por un aumento del número de células estromales y epiteliales dentro de la glándula prostática. Los pacientes suelen tener > 50 años y presentan síntomas de obstrucción y/o problemas de almacenamiento vesical. La hiperplasia prostática benigna puede provocar un aumento de los niveles de PSA. El diagnóstico se basa en la anamnesis y en pruebas invasivas (cistoscopia, urodinamia, ultrasonido transrectal). El tratamiento es con medicamentos y/o cirugía.
• Prostatitis: grupo de afecciones inflamatorias de la glándula prostática. Los pacientes pueden ser asintomáticos o presentar síntomas urinarios, como dolor perineal, aumento de la frecuencia urinaria y urgencia, obstrucción urinaria y fiebre. El diagnóstico es generalmente clínico y se apoya en los resultados del análisis de orina y del cultivo. El tratamiento depende de la etiología, pero puede incluir antibióticos en caso de infección. Los niveles de antígeno prostático específico pueden ser elevados. Para diferenciar la prostatitis del cáncer de próstata, los niveles de PSA se vuelven a medir después del tratamiento de la prostatitis.
• Disfunción eréctil: incapacidad constante de adquirir o mantener una erección. La disfunción eréctil se asocia a diabetes mellitus, enfermedades cardíacas y a ciertos medicamentos (e.g., antidepresivos). Los tratamientos para el cáncer de próstata (RT, prostatectomía) también pueden provocar disfunción eréctil. El tratamiento es con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y dispositivos de erección asistida por vacío.
• Incontinencia urinaria: fuga involuntaria de orina. Existen muchos tipos de incontinencia, como la de esfuerzo, la de urgencia y la mixta. La prostatectomía radical puede provocar una incontinencia urinaria de esfuerzo, que se presenta como una pérdida de orina con el esfuerzo o como incontinencia gravitacional. La intervención en el estilo de vida (ejercicios de Kegel), la terapia médica y los procedimientos quirúrgicos son opciones para el tratamiento de la incontinencia urinaria posquirúrgica.