Cáncer de Mama

Descripción General

Epidemiología

• El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres.
• Representa el 29% de todas las enfermedades malignas entre las mujeres en Estados Unidos
• Incidencia: 125 casos por 100 000 mujeres
• El riesgo aumenta con la edad, con el 90% de los casos ocurriendo en mujeres > 40 años de edad
• El cáncer de mama masculino representa < 1% del total de casos.
• Una causa importante de muerte en las mujeres:
  • Estados Unidos: la 2da causa principal de muertes relacionadas con el cáncer
  • Países en desarrollo: la principal causa de muertes relacionadas con el cáncer
• La detección temprana y la mejora en los tratamientos han reducido las tasas de mortalidad.

Factores de riesgo

Factores no modificables que aumentan el riesgo:

• Antecedentes familiares:
  • Cáncer de mama en familiares de 1er o 2do grado (madre, abuela, hermana)
  • Ascendencia judía Ashkenazi
• Influencias hormonales: exposición prolongada a hormonas debido a menarquia temprana y/o menopausia tardía
• Mutaciones genéticas (ejemplos):
  • BRCA1 (en el cromosoma 17q)
  • BRCA2 (en el cromosoma 13q)
  • p53 (en el cromosoma 17)
• Envejecimiento
• Cáncer de mama en el lado contralateral

Factores de riesgo modificables:

• Factores del estilo de vida que aumentan el riesgo:
  • Dieta alta en grasas
  • Obesidad (especialmente después de la menopausia)
  • Consumo excesivo de alcohol
  • Tabaco
• Influencias hormonales que aumentan el riesgo:
  • Mayor edad al 1er parto (> 30 años)
  • Nuliparidad
  • Terapia de reemplazo hormonal después de la menopausia (> 5 años)
• Influencias hormonales que disminuyen el riesgo: lactancia materna durante al menos 6 meses

Mnemotecnia:

“BReast-CAncer 1 y 2” = Los genes mutados son los genes BRCA1 y BRCA2 (cáncer de mama 1 y 2, por sus siglas en inglés).

Clasificación histológica

No invasivo:

• Carcinoma ductal in situ
• Carcinoma lobulillar in situ

Invasivo:

• Ductal infiltrante (más común)
• Lobulillar infiltrante
• Ductal/lobulillar
• Mucinoso/coloide
• Tubular
• Medular
• Micropapilar

Otras formas clínicas:

• Enfermedad de Paget de la mama
• Carcinoma inflamatorio

Clasificación molecular

Basada en la expresión de:

• Receptores de estrógeno (RE)
• Receptores de progesterona (RP)
• Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés)
• Regulador/proteína de proliferación celular (Ki-67)

Tipos moleculares:

• Luminal A:
  • RE positivo, HER2 negativo
  • RP positivo, bajo Ki-67 (baja proliferación)
  • Pronóstico favorable
• Luminal B:
  • RE positivo, HER2 negativo/positivo
  • RP positivo, alto Ki-67 (alta proliferación)
  • Peor pronóstico que el luminal A
• HER2 amplificado:
  • Sobreexpresa HER2
  • RE negativo, RP negativo
  • Crece más rápido que los cánceres luminales
• Cánceres de mama de tipo basal o triple negativo:
  • Negativos para RE, RP y HER2
  • Más común en mujeres afroamericanas

Fisiopatología

Cáncer de mama familiar

• 25%–30% de los cánceres de mama están asociados con genes de susceptibilidad.
• Genes supresores de tumores:
  • Genes de susceptibilidad más importantes para el cáncer de mama familiar
  • Herencia de riesgo autosómica dominante, que ocurre con mutaciones de pérdida de función
• Mutaciones de genes supresores de tumores:
  • Mutaciones de BRCA1 (en el cromosoma 17q21) y BRCA2 (en el cromosoma 13q12.3) (cáncer familiar de mama y ovario):
    • 80%–90% de cánceres de mama familiares de un solo gen
    • Población en riesgo: fuerte antecedente familiar, ciertos grupos étnicos (ascendencia judía Ashkenazi)
    • Asociada con cáncer pobremente diferenciado
  • TP53 (síndrome de Li-Fraumeni)
  • PTEN (síndrome de Cowden)
  • STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers)
  • CDH1 (síndrome de cáncer gástrico hereditario difuso)
  • PALPB2 (cáncer de mama hereditario)
• Los genes supresores de tumores que funcionan normalmente inducen la detención del ciclo celular y la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) en el contexto del daño del ADN.
• Deterioro de la función de los genes supresores de tumores → ↑ daño al ADN → ↑ mutaciones oncogénicas

Cáncer de mama esporádico

• Progresión tumoral:
  • El cáncer de mama se produce por la transformación maligna de las células epiteliales secretoras que forman parte del epitelio mamario normal (2 capas):
    • Capa mioepitelial basal
    • Capa epitelial luminal
  • Las mutaciones genéticas tempranas provocan un reemplazo epitelial proliferativo.
  • Eventos genéticos adicionales + señalización hormonal → sobrecrecimiento aumentado y anormal (hiperplasia, lesión(es) precursora(s)) → carcinoma in situ → eventualmente, carcinoma ductal invasivo
  • La morfología y la conducta clínica dependen del tipo molecular.
• En el tipo luminal (RE positivo/HER2 negativo):
  • Hasta el 65% de los tumores malignos de mama
  • Exposición a estrógenos (factor principal):
    • ↑ Factores de crecimiento (e.g., factor de crecimiento transformante ɑ)
    • Estimula la proliferación de células epiteliales (pubertad, menstruación, embarazo), aumentando el riesgo de transformación maligna
    • ↑ Edad y ↑ exposición a estrógenos con más ciclos menstruales → ↑ riesgo de cáncer de mama
  • Lesiones precursoras RE-positivas: atipia plana e hiperplasia ductal y lobulillar atípica (más asociada a luminal A)
• En el tipo HER2 positivo/amplificado:
  • Hasta el 20% de los cánceres de mama
  • Asociado a la amplificación del gen HER2 (cromosoma 17q)
  • HER2 (también llamada ERBB2): proteína que promueve la proliferación y se opone a la apoptosis
  • Solía asociarse a pobre pronóstico, pero con la terapia biológica (trastuzumab), el pronóstico ha mejorado
  • Sin lesión precursora definida
• En el cáncer de mama triple negativo:
  • 15% de los cánceres de mama
  • Tipo basal: tiene marcadores que son característicos de las células mioepiteliales basales
  • Asociado con inestabilidad genómica por defectos en la reparación del ADN
  • Posible lesión precursora: células con mutaciones en TP53

Presentación Clínica

Hallazgos clínicos

En áreas con tamizaje de cáncer de mama establecido: la mayoría de los casos de cáncer se diagnostican al tener una mamografía anormal.

Síntomas:

• La paciente siente un bulto/masa.
• Cambios en la piel (hoyuelos, eritema, engrosamiento)
• Cambios en el pezón (apariencia, secreción)

Signos:

• Masa firme o dura con márgenes mal definidos, fija o inamovible (por sí sola no es suficiente para distinguir malignidad)
• Localización:
  • Mayor frecuencia: cuadrante superior externo (50% de los casos)
  • Frecuencia más baja: cuadrante inferior interno (5%)
• Es posible tener focos múltiples/multifocales en el mismo cuadrante
• Posible tener diferentes cuadrantes de las mamas afectados (multicéntrico)
• Mama contralateral también afectada por el tumor en 5%–10% de los casos

Metástasis

• La presentación depende del órgano(s) involucrado(s)
• Sitios más comunes:
  • Hueso (dolor de espalda o pierna)
  • Hígado (ictericia, dolor abdominal, náuseas, pruebas hepáticas anormales)
  • Pulmones (dificultad para respirar, tos, imagenología torácica anormal)

Cáncer de Mama No Invasivo

Carcinoma ductal in situ

• Proliferación de células citológicamente malignas dentro del sistema ductal mamario, sin invasión del estroma circundante.
• ⅓ desarrollan cáncer invasivo en 5 años
• Frecuentemente detectado por mamografía

Carcinoma lobulillar in situ

• Proliferación de células malignas dentro de los lobulillos, que crecen de manera no cohesiva
• Generalmente, se observan anillos de células en anillo de sello positivas para mucina
• También se observa pérdida de adhesión celular (por disfunción de la E-cadherina)
• Rara vez con calcificaciones (la incidencia no cambia con la mamografía)

Comparación del carcinoma ductal in situ versus carcinoma lobulillar in situ

Cáncer de Mama Invasivo

Carcinoma ductal infiltrante

• Cáncer de mama invasivo más frecuente (76% de todos los carcinomas de mama)
• Mayormente unilateral
• Aspecto macroscópico:
  • Masa firme, fibrosa, “dura como una roca” con forma estrellada irregular
  • A menudo de 2–3 cm de tamaño
• Hallazgos microscópicos (Nottingham Histologic Score (puntuación histológica de Nottingham)):
  • Bien diferenciado (grado 1): patrón tubular/cribriforme, núcleos pequeños y uniformes, baja tasa de proliferación
  • Moderadamente diferenciado (grado 2): células en grupos o células infiltrantes individuales, polimorfismo nuclear, + figuras mitóticas
  • Pobremente diferenciado (grado 3): patrón de nido irregular, núcleos irregulares grandes, alta tasa de proliferación

Carcinoma lobulillar infiltrante

• 2do cáncer de mama invasivo más frecuente (5%–10%)
• Aspecto macroscópico:
  • Puede no tener una lesión tipo masa
  • Difícil de palpar o detectar por mamografía
• Hallazgos microscópicos:
  • Células tumorales infiltrantes no cohesivas (a menudo con células en anillo de sello)
  • Tinción con E-cadherina (negativa en carcinoma lobulillar infiltrante): ayuda a distinguir del carcinoma ductal infiltrante
• Patrón metastásico: involucra el peritoneo, retroperitoneo, leptomeninges, ovarios/útero y tracto gastrointestinal
• Mutaciones heterocigóticas de la línea germinal en CDH1: mayor riesgo de carcinoma lobulillar

Carcinoma tubular

• ≤ 2% de los cánceres de mama invasivos
• Hallazgos microscópicos: túbulos bien formados; asociado con carcinoma ductal in situ de bajo grado
• Buen pronóstico, la metástasis es rara

Carcinoma mucinoso/coloide

• 1%–2% de cánceres de mama invasivos
• Más común en pacientes mayores
• Pronóstico favorable
• Aspecto macroscópico: gelatina suave, circunscrita, azul grisácea pálida
• Hallazgos microscópicos: grupos de células tumorales dentro de lagos de mucina

Carcinoma medular

• Se encuentra con mayor frecuencia en carcinomas BRCA1
• Ocurre en pacientes más jóvenes
• Mejor pronóstico que otros carcinomas pobremente diferenciados
• Hallazgos microscópicos:
  • Bien delimitado, con áreas de necrosis y hemorragia
  • Láminas de células grandes, núcleos pleomórficos con nucléolos prominentes
  • Infiltrado linfoplasmocitario marcado

Carcinoma micropapilar

• Cáncer raro pero agresivo
• Alta propensión a la invasión linfovascular y metástasis en los ganglios linfáticos
• Hallazgos microscópicos: grupos de células que flotan dentro de un espacio estromal vacío.

Enfermedad de Paget de la mama

• 1%–4% de casos
• Apariencia:
  • Parches eritematosos, eccematosos y unilaterales en el pezón, y retracción del pezón
  • En > 50%, masa palpable presente (a menudo carcinoma invasivo, RE negativo y sobreexpresión de HER2)
• Aquellos sin masa: la mayoría tiene carcinoma ductal in situ.
• Células de Paget: células malignas grandes y redondas en la epidermis

Carcinoma inflamatorio

• Caracterizado por invasión linfovascular dérmica de células tumorales
• Apariencia:
  • Eritema y engrosamiento de la piel de las mamas
  • La piel de la mama se asemeja a la piel de naranja (peau d’orange).
• Mal pronóstico

Diagnóstico

Herramientas clínicas y diagnósticas

• Examen de mamas
• Mamografía de tamizaje:
  • Se pueden ofrecer pruebas de tamizaje a partir de los 40 años.
  • Signos de un hallazgo maligno:
    • Masa o densidad de tejido blando
    • Microcalcificaciones agrupadas
    • Masa espiculada de alta densidad (más específica para el cáncer invasivo)
  • La presencia de un bulto en la mama con una mamografía negativa aún justifica una mayor investigación.
• Ultrasonido:
  • Prueba complementaria a la mamografía
  • Beneficio:
    • No hay exposición a la radiación
    • Diferencia las lesiones sólidas (como un fibroadenoma benigno o cáncer) de las lesiones quísticas llenas de líquido (como un quiste benigno)
  • Desventaja: depende en gran medida del operador, no es adecuado para el tamizaje por sí solo
  • Signos de hallazgo maligno:
    • Calcificaciones internas
    • Hipoecoico
    • Sombreado
    • Márgenes espiculados
• Resonancia magnética (RM):
  • Pruebas de tamizaje para mujeres con alto riesgo de cáncer de mama
  • Beneficio: alto contraste de tejido blando, sensibilidad muy alta
  • Desventaja: baja especificidad, no se detectan microcalcificaciones
  • Signos de hallazgo maligno:
    • Masa espiculada
    • Realce de septos internos
    • Realce interno heterogéneo
• Biopsia (confirma el diagnóstico):
  • Aspiración con aguja fina: muestra pequeña, con una tasa de falsos negativos del 10%
  • Biopsia con aguja gruesa (recomendada): muestra más grande y permite pruebas inmunohistoquímicas

Herramientas postdiagnósticas

• Pruebas de receptores de cáncer de mama:
  • Cuando se confirma el cáncer, se determina la expresión de receptor RE/RP:
    • Si > 1% de las células tumorales se tiñen positivas (en inmunohistoquímica) para RE/RP → receptor hormonal positivo
    • El carcinoma RE/RP positivo es adecuado para la terapia endocrina → mejor pronóstico
  • Sobreexpresión del receptor HER2:
    • Detectado por inmunohistoquímica o hibridación fluorescente in situ
    • HER2 positivo → tratamiento con trastuzumab (anticuerpo HER2)
• Imagenología adicional (para el cáncer de mama metastásico):
  • Gammagrafía ósea: para pacientes con dolor óseo o fosfatasa alcalina elevada
  • Tomografía computarizada (TC) de tórax: para pacientes con síntomas pulmonares
  • TC del abdomen y la pelvis o RM: para pacientes con dolor y/o examen físico anormal, enzimas hepáticas/fosfatasa alcalina elevadas
  • Tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés)-TC: para el tamizaje de metástasis en todo el cuerpo (estadio III o superior)
• Marcadores tumorales:
  • CA 15-3, CA 27.29 y antígeno carcinoembrionario
  • Los marcadores bioquímicos no son específicos para la recaída del cáncer de mama.
  • Se utiliza para monitorizar la respuesta al tratamiento de pacientes con enfermedad metastásica
• Pruebas genéticas:
  • El Preventive Services Task Force de Estados Unidos recomienda el uso de herramientas aprobadas de evaluación de riesgo familiar para lo siguiente:
    • Antecedentes personales o familiares de cáncer de mama, ovario, trompas o peritoneo
    • Ascendencia asociada con mutaciones BRCA1 o 2
    • La evaluación positiva indica la necesidad de asesoramiento y pruebas genéticas.
  • Otros grupos de expertos tienen recomendaciones variadas.

Estadificación

Descripción general de la estadificación del cáncer de mama

• Basada en la 8va edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union for International Cancer Control (UICC)
• Incluye el sistema de estadificación de tumor, nódulo (ganglio linfático) y metástasis (TNM) e incorpora factores biológicos para la estadificación pronóstica
• Información incluida en la estadificación
  • Tumor
  • Ganglio
  • Metástasis
  • Estado del RE
  • Estado del RP
  • Estado del HER2
  • Grado histológico
  • Puntuación de recurrencia (Oncotype Dx) considerada
• La agrupación por estadios anatómicos se basa en TNM.
• Agrupación de estadios pronósticos:
  • Se basa en TNM, RE/RP/HER2, grado
  • Sistema de estadificación pronóstica primaria para quienes reciben tratamiento neoadyuvante o para quienes no se someten a cirugía

Estadificación TNM

Categorías

• Cáncer de mama no metastásico en estadio temprano: estadio I, IIA, un subconjunto del estadio IIB (T2N1)
• Cáncer de mama no metastásico localmente avanzado: subconjunto de estadio IIB (T3N0), estadio IIIA–IIIC
• Cáncer de mama metastásico: estadio IV

Tratamiento y Pronóstico

Carcinoma ductal in situ

• Cirugía: cirugía conservadora de la mama (e.g., tumorectomía) o mastectomía
• Radioterapia considerada en pacientes con alto riesgo de recurrencia
• Terapia endocrina para el carcinoma ductal in situ positivo para RE (durante 5 años):
  • Tamoxifeno:
    • Antagonista del RE
    • Opción para todas las mujeres
  • Inhibidores de la aromatasa (e.g., anastrozol):
    • Inactiva la aromatasa, reduciendo la conversión periférica de andrógenos a estrógenos
    • Alternativa para mujeres postmenopáusicas

Cáncer en estadio temprano

• Cirugía:
  • Cirugía conservadora de la mama o mastectomía
  • Evaluación de ganglios linfáticos axilares realizada con biopsia de ganglio centinela (si es positiva se realiza disección axilar)
• Radioterapia en la mayoría de los casos (si se realiza cirugía conservadora de la mama y para aquellos con riesgo de recurrencia local)
• Terapia adyuvante o sistémica administrada además de la cirugía:
  • Terapia endocrina:
    • Para pacientes positivas para receptores hormonales (RE/RP)
    • Inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno
  • Terapia dirigida a HER2:
    • Para cánceres HER2 positivos
    • Trastuzumab +/- pertuzumab
  • Quimioterapia (doxorrubicina + ciclofosfamida, luego paclitaxel):
    • Para cáncer de mama triple negativo (≥ 0,5 cm)
    • Para cánceres HER2 positivos (> 1 cm)
    • Para cánceres con receptores hormonales positivos (con características de alto riesgo: ≥ 2 cm de tamaño, + ganglios linfáticos, lesiones de alto grado)

Cáncer de mama localmente avanzado

• Terapia sistémica neoadyuvante:
  • Terapia dirigida a HER2 + quimioterapia: para cáncer HER2 positivo
  • Quimioterapia administrada 1ro para el cáncer con receptores hormonales positivos
  • Quimioterapia administrada para el cáncer de mama triple negativo
• La cirugía (cirugía conservadora de la mama o mastectomía + evaluación de ganglios linfáticos) sigue a la terapia neoadyuvante.
• Terapia adyuvante:
  • Administrada si no hubo terapia neoadyuvante (principios similares a los del cáncer en estadio temprano)
  • Para pacientes que recibieron terapia neoadyuvante:
    • Terapia endocrina o terapia dirigida a HER2 continuada según lo indicado
    • El uso de quimioterapia está dictado por el estado clínico y las características del tumor.
• Radioterapia

Cáncer de mama metastásico

• Terapia sistémica:
  • Inhibidores de la aromatasa con/sin quimioterapia para los cánceres positivos para RE
  • Trastuzumab con quimioterapia para cánceres HER2 positivos
  • Quimioterapia para los cánceres con receptores negativos
  • Inmunoterapia (inhibidores del punto de control inmunitario)
• Radioterapia para los cuidados paliativos

Pronóstico

• Supervivencia a los 10 años:
  • Estadio 0 (carcinoma ductal in situ): 97%
  • Estadio I: 87%
  • Estadio II: 65%
  • Estadio III: 40%
  • Estadio IV: 5%
• Con metástasis a distancia, no hay cura.

Diagnóstico Diferencial

• Fibroadenoma: tumores mamarios benignos que surgen en mujeres jóvenes. El diagnóstico se basa en el hallazgo físico de una masa mamaria móvil y no sensible. Algunos fibroadenomas son asintomáticos, de tamaño pequeño y deben tratarse de forma conservadora. Otros fibroadenomas crecen rápidamente en tamaño, son sintomáticos y deben extirparse quirúrgicamente.
• Necrosis grasa de la mama: afección benigna causada por un traumatismo en la mama, que puede pasar desapercibida, dando lugar a necrosis y calcificación de los adipocitos. Las pacientes pueden presentar una masa sólida e indolora con o sin cambios en la piel. La necrosis grasa de la mama puede simular malignidad y el diagnóstico definitivo se realiza mediante imagenología y biopsia.
• Mastitis: inflamación del tejido de la glándula mamaria que puede estar asociada a la lactancia o no asociada a la lactancia. La mastitis es más común en mujeres en edad fértil. Las pacientes generalmente presentan fiebre alta, escalofríos, fatiga, malestar general y mialgia. Como parte del tratamiento se administran analgésicos y antibióticos.
• Absceso mamario: masa mamaria asociada a la mastitis. El absceso mamario se presenta como una masa unilateral y fluctuante, acompañada de fiebre y una mama dolorosa, eritematosa y edematosa. Los antecedentes, los hallazgos físicos y la aspiración con aguja (que revela contenido purulento) ayudan a diferenciar un absceso mamario. El tratamiento incluye incisión y drenaje, con antibióticos.
• Papilomas intraductales: crecimientos anormales con una configuración papilar del estroma mamario y el epitelio dentro de un conducto mamario. La característica de presentación más común es la secreción sanguinolenta o serosa del pezón. La biopsia con aguja gruesa confirma el diagnóstico.
• Quiste mamario simple: masas redondas u ovaladas llenas de líquido de la unidad lobulillar del conducto terminal. Un quiste se siente como una masa palpable que puede causar dolor. El ultrasonido muestra un quiste como una masa anecoica bien delimitada sin componentes sólidos.