Cáncer Cervical

Cáncer Cervical

El cáncer cervical, o carcinoma cervical invasivo, es el 3er cáncer más común en mujeres a nivel mundial, siendo fatales > 50% de los casos. En Estados Unidos, el cáncer cervical invasivo es el 3er cáncer ginecológico más común, y la causa de < 3% de todas las muertes por cáncer, debido a la lenta progresión de las lesiones precursoras y, lo que es más importante, al tamizaje efectivo del cáncer. Hay 2 tipos histológicos principales de cáncer cervical invasivo: carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma. Los virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo causan > 99% de los carcinomas de células escamosas y > 85% de los adenocarcinomas. La neoplasia cervical temprana es asintomática y se hace el diagnóstico utilizando métodos de tamizaje de rutina, incluida la prueba de Papanicolaou cervical con citología, prueba de VPH de alto riesgo y biopsia. El tratamiento de las lesiones precursoras o displásicas depende de la severidad de la displasia y de la edad de la paciente. El tratamiento de los cánceres cervicales invasivos depende del estadio y varía desde la biopsia por escisión hasta la biopsia de cono cervical para cáncer cervical invasivo microinvasivos hasta la histerectomía radical para casos más avanzados. Si hay diseminación extracervical, se recomendaría radiación y quimioterapia.

Última actualización: May 5, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Epidemiología y Factores de Riesgo

Diagnóstico Diferencial

Referencias

Epidemiología y Factores de Riesgo

Epidemiología

A nivel mundial:
- > 80% de los casos nuevos a nivel mundial ocurren en países menos desarrollados.
- 3er diagnóstico de cáncer ginecológico más común y causa de fallecimiento en mujeres
- 500 000 nuevos casos diagnosticados anualmente
- > 50% resultará fatal.
En Estados Unidos:
- 8va causa más frecuente de cáncer entre las mujeres
- Representa < 3% de todas las muertes por cáncer en mujeres
- Anualmente, se diagnostican 14 000 nuevos casos de cáncer cervical invasivo.
- Edad promedio al diagnóstico: 50 años
- > 50% de los cánceres cervicales invasivos se detectan en mujeres que no participaron en un programa regular de tamizaje de cáncer cervical.

Factores de riesgo

Los virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo («virus oncogénicos») están fuertemente asociados con lesiones de alto grado y progresión a cáncer invasivo.

Estos virus causan el 99% de los carcinomas de células escamosas y > 85% de los adenocarcinomas.
El VPH también puede causar cáncer en otros 5 sitios:
- Vulva
- Vagina
- Ano
- Orofaringe
- Pene
Los tipos de VPH de alto riesgo son responsables de la mayoría de los cánceres cervicales invasivos:
- VPH-16 (60%)
- VPH-18 (10%)
- < 5% para cada uno de los otros 13 VPH de alto riesgo

Relacionados con el VPH:

Inicio temprano de la actividad sexual
Múltiples parejas sexuales
Multiparidad y edad joven en el primer parto
Antecedentes de neoplasia o cáncer intraepitelial escamoso vulvar o vaginal
Inmunosupresión
Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Coinfección por Chlamydia trachomatis o el virus herpes simple

No relacionados con el VPH:

Nivel socioeconómico bajo
Raza afroamericana
Uso de anticonceptivos orales
Fumar cigarrillos (asociado con carcinoma de células escamosas)
Antecedentes familiares
Factor de riesgo negativo: parejas masculinas circuncidadas

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Cervical Cancer (HPV)

Fisiopatología

Virus del papiloma humano

La infección persistente con 1 de los 15 genotipos de VPH de alto riesgo causa casi todos los casos de cáncer cervical invasivo.
La mayoría de las infecciones por VPH son:
- Asintomáticas y no provocan cambios tisulares
- Detectadas entre los 20 y 24 años de edad
- La prevalencia ↓ después de los 24 años a medida que se desarrolla inmunidad
- Eliminadas espontáneamente:
  - 50% en < 8 meses
  - 90% en < 24 meses
  - En promedio, los VPH de alto riesgo desaparecen en 13 meses y los VPH de bajo riesgo en 8 meses.
Dado que solo una pequeña proporción de mujeres infectadas por el VPH desarrollan cáncer, es probable que intervengan otros factores de riesgo.

Patogénesis

Entrada de VPH de alto riesgo en células epiteliales basales inmaduras en los puntos de acceso:
- Unión escamocolumnar (zona de transformación): entre el epitelio escamoso del exocérvix y el epitelio glandular del canal endocervical
- Cualquier área en la que haya traumatismo y reparación epitelial escamosa
- Las superficies cubiertas con epitelio escamoso intacto y maduro son resistentes a la infección por VPH.
Persistencia de la infección por VPH en el epitelio escamoso en maduración
Progresión de un clon de células epiteliales, desde una infección viral persistente hasta lesiones precancerosas, a través de las proteínas E6 y E7 del VPH de alto riesgo:
- En el 70% de los cánceres cervicales invasivos, el VPH está integrado en el genoma de la célula huésped.
  - ↑ La expresión de los genes E6 y E7
  - Puede desregular los oncogenes cerca de los sitios de inserción viral
- Proteína E6:
  - Se une a p53 → degradación de p53 → ↓ capacidad de mantener las células con ADN dañado en fase G1 y ↓ capacidad de iniciar apoptosis
  - Más probabilidad de mutaciones → ↑ probabilidad de cáncer
  - También ↑ la expresión de la telomerasa → inmortalización celular
- Proteína E7:
  - Se une a la proteína del retinoblastoma → degradación de la proteína del retinoblastoma → libera el control del factor de transcripción, E2F → proliferación descontrolada
  - Se une e inhibe a los inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (p21 y p27) → proliferación descontrolada
Desarrollo de carcinoma invasivo
- Después de que ocurran mutaciones adicionales
- Típicamente, ocurre después de muchos años en una minoría de mujeres con lesiones precursoras

Diagram showcasing the pathogenesis of cervical carcinoma due to hpv — Diagrama que muestra la patogenia del carcinoma cervical debido al VPH
Imagen por Lecturio.

Pathogenesis of cervical carcinoma diagram — Diagrama que muestra la patogenia del carcinoma cervical debido al VPH
Imagen por Lecturio.

Patología de las lesiones precursoras

Las lesiones intraepiteliales escamosas son lesiones premalignas (preinvasivas) del cáncer cervical invasivo de células escamosas.
- La terminología de lesión intraepitelial escamosa es parte del Bethesda System of Nomenclature.
- A la lesión intraepitelial escamosa también se le llama neoplasia intraepitelial cervical (NIC) o displasia.
El adenocarcinoma in situ es la lesión premaligna menos frecuente del adenocarcinoma invasivo del cérvix.

Clasificación de la lesión intraepitelial escamosa:

Bajo grado:
- Corresponde a NIC 1 (displasia de bajo grado)
- Generalmente, involuciona por sí sola
- Solo una pequeña minoría avanza a lesión intraepitelial escamosa de alto grado.
Alto grado:
- Corresponde a NIC 2 o NIC 3 (displasia de grado moderado o alto)
- ↑ Riesgo de progresión a carcinoma (en comparación con la lesión intraepitelial escamosa de bajo grado)
- Se debe a la desregulación progresiva del ciclo celular, generalmente por un VPH de alto riesgo

Aspecto macroscópico de la lesión intraepitelial escamosa de alto grado:

Más común en el labio anterior del cérvix
Se observan mejor cuando se vuelven blancos después de la aplicación de ácido acético

Aspecto microscópico:

Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado:
- Las células escamosas inmaduras están confinadas al tercio inferior del epitelio
- Atipia coilocítica (halos perinucleares)
Lesión intraepitelial escamosa de alto grado/NIC 2:
- Más atipia y expansión de células basales inmaduras que involucran dos tercios del espesor epitelial
Lesión intraepitelial escamosa de alto grado/NIC 3:
- También llamada carcinoma in situ
- Atipia difusa y pérdida de maduración
- Expansión de las células basales inmaduras a la superficie epitelial

Normal cervix — Hallazgos histológicos de un cérvix normal
Imagen: *“Cervix Uteri: Normal Squamocolumnar Junction” por Ed Uthman*. Licencia: CC BY 2.0

Hsil/cin 3 — Hallazgos histológicos de un cérvix normal
Imagen: *“Cervix Uteri: Normal Squamocolumnar Junction” por Ed Uthman*. Licencia: CC BY 2.0

Patología de los carcinomas invasivos

Aspecto macroscópico:

Exofítico
Infiltrante

Aspecto microscópico:

Carcinoma de células escamosas:
- 75% de los casos
- Compuesto por nidos y divertículos de epitelio escamoso maligno
- Puede ser queratinizante o no queratinizante
- Invade el estroma cervical subyacente
Adenocarcinoma
- 20% de los casos
- Compuesto por células endocervicales malignas con núcleos hipercromáticos grandes
- Cantidades más pequeñas de mucina que las glándulas normales
Carcinoma adenoescamoso
- < 3% de los casos
- Compuesto por epitelio escamoso y glandular maligno entremezclado
Carcinoma cervical neuroendocrino (< 2% de los casos)
- La apariencia es similar a la del carcinoma de células pequeñas del pulmón.
- Positivo para VPH de alto riesgo

Imágenes micrográficas de carcinoma de cuello uterino — Imágenes microscópicas de carcinoma cervical:
(a): examen histopatológico de una muestra de biopsia en sacabocados que muestra carcinoma de células escamosas no queratinizante de células grandes
(b): examen histopatológico de mayor aumento de una biopsia en sacabocados que muestra carcinoma de células escamosas no queratinizante de células grandes
Imagen: *“Role of surgery in breast metastasis from carcinoma of the cervix” por Yadav P, Manjunath N, Deo S, Shukla N, Durgapal P, Muduly DK*. Licencia: CC BY 2.0

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Cervical Histology

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Cervical Cancer: Pathogenesis

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Cervical Cancer: Risk Factors

Presentación Clínica

General

Generalmente asintomático en los primeros estadios
A menudo se descubre como resultado de:
- Examen de tamizaje de cáncer cervical de rutina
- Examen pélvico, con lesión visible identificada en el cérvix
Las pacientes sintomáticas pueden tener:
- Hemorragia vaginal
  - Períodos menstruales irregulares y/o anormalmente abundantes
  - Hemorragia postcoital
- Secreción vaginal
  - Maloliente
  - Acuosa, mucoide o purulenta
  - Se observa con más frecuencia en cánceres grandes
  - Frecuentemente confundido con cervicitis

Enfermedad avanzada

Signos y síntomas causados por la extensión e invasión tumoral:

Dolor pélvico o lumbar que puede irradiarse a las piernas
Ganglios linfáticos palpables en la ingle
Linfedema de las piernas
Estreñimiento
Hidronefrosis
Paso vaginal de orina o heces causado por fistulización de la vejiga o el intestino
La presión sobre el intestino o la vejiga puede causar isquemia local.
- Hematoquecia
- Hematuria
Sitios de metástasis a distancia:
- Ganglios linfáticos supraclaviculares
- Hígado
- Pulmones
- Hueso

Hallazgos del examen pélvico

Cérvix friable
Erosiones
Masa cervical
Hemorragias
Anexos fijos

Adenocarcinoma cervical progresivo — Un adenocarcinoma cervical progresivo:
La imagen muestra una masa que progresa rápidamente y que sobresale del cérvix.
Imagen: *“A case of endocervical adenocarcinoma detected 16 months after vaginal delivery” por Ulu İ, Haberal ET, Gülşen MS, Yoğurtçuoğlu EE, Kıran G, Çekmez Y, Kır G*. Licencia: CC BY 4.0

Diagnóstico

El diagnóstico de cáncer cervical invasivo se realiza mediante el examen histológico de una biopsia cervical.

Prueba de Papanicolaou y evaluación citológica
- Se utiliza para el tamizaje de cáncer cervical
- Se recolectan células ectocervicales y endocervicales para evaluar la zona de transformación (área en riesgo de cáncer cervical).
- Puede realizarse junto con la prueba de VPH de alto riesgo
- Los resultados se reportan utilizando un sistema estandarizado (sistema Bethesda).
Colposcopia con biopsia
- Procedimiento en el que se usa un colposcopio (dispositivo de aumento) para mejorar la visualización del cérvix, identificar áreas anormales macroscópicas y guiar la biopsia
- Este procedimiento se puede realizar como seguimiento después de una prueba de Papanicolaou anormal o como parte de la evaluación inicial (e.g., para un examen pélvico con resultados macroscópicamente anormales).
Conización (biopsia en cono)
- Procedimiento diagnóstico escisional que extrae una porción en forma de cono del cérvix alrededor del canal endocervical
- Permite la revisión patológica de toda la zona de transformación
- Puede ser necesaria si se sospecha malignidad, pero esta no se encuentra en la biopsia guiada con colposcopia
- Opciones de técnica:
  - Bisturí frío
  - Láser
  - Procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa

Normal cervix as viewed by colposcopy — Cérvix normal, como se ve en la colposcopia:
(A): mucosa exocervical
(B): zona de transformación entre el exocérvix y el endocérvix
(C): mucosa endocervical observable en el orificio cervical externo
(D): quiste de Naboth (quiste lleno de moco)
Imagen: “Population-level scale-up of cervical cancer prevention services in a low-resource setting: development, implementation, and evaluation of the cervical cancer prevention program in Zambia” por Parham GP, Mwanahamuntu MH, Kapambwe S, Muwonge R, Bateman AC, Blevins M, Chibwesha CJ, Pfaendler KS, Mudenda V, Shibemba AL, Chisele S, Mkumba G, Vwalika B, Hicks ML, Vermund SH, Chi BH, Stringer JS, Sankaranarayanan R, Sahasrabuddhe VV. Licencia: CC BY 4.0, editada por Lecturio.

Squamous intraepithelial lesion of the cervix on colposcopy — Cérvix normal, como se ve en la colposcopia:
(A): mucosa exocervical
(B): zona de transformación entre el exocérvix y el endocérvix
(C): mucosa endocervical observable en el orificio cervical externo
(D): quiste de Naboth (quiste lleno de moco)
Imagen: “Population-level scale-up of cervical cancer prevention services in a low-resource setting: development, implementation, and evaluation of the cervical cancer prevention program in Zambia” por Parham GP, Mwanahamuntu MH, Kapambwe S, Muwonge R, Bateman AC, Blevins M, Chibwesha CJ, Pfaendler KS, Mudenda V, Shibemba AL, Chisele S, Mkumba G, Vwalika B, Hicks ML, Vermund SH, Chi BH, Stringer JS, Sankaranarayanan R, Sahasrabuddhe VV. Licencia: CC BY 4.0, editada por Lecturio.

Estadificación

Basada en la 8va edición de American Joint Committee on Cancer and Union for International Cancer Control
Proporciona orientación sobre el pronóstico y el tratamiento
La estadificación clínica se puede realizar a través de:
- Examen físico
- Biopsia cervical
- Endoscopia
  - Histeroscopia
  - Cistoscopia
  - Proctoscopia
- Imagenología
  - Pielografía intravenosa: para evaluar la obstrucción del tracto urinario
  - TC
  - RM
  - Tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés)
Estadísticas sobre la extensión de la enfermedad al momento del diagnóstico (en Estados Unidos):
- Enfermedad localizada en el 45%
- Enfermedad avanzada:
  - Enfermedad regional en el 36%
  - Metástasis a distancia en el 15%

Estadificación TNM

**Tabla: Estadificación tumoral**
Estadio tumoral (T)	Descripción
TX	No se puede evaluar el tumor primario
T0	No hay evidencia de tumor
T1	Confinado al útero T1a: diagnosticado solo por microscopía (dividido en T1a1 y T1a2 según la profundidad de la invasión) T1b: lesión visible (dividida en T1b1 y T1b2 según las dimensiones)
T2	Invasión más allá del útero pero no de la pared pélvica ni del tercio inferior de la vagina T2a: sin invasión parametrial (tejido circundante) (dividido en T2a1 y T2a2 según las dimensiones) T2b: con invasión parametrial
T3	Extensión a la pared pélvica o al tercio inferior de la vagina o que causa hidronefrosis T3a: involucra el tercio inferior de la vagina pero no la pared pélvica T3b: compromete la pared pélvica y/o causa hidronefrosis
T4	Invasión de la vejiga o el recto, o se extiende más allá de la pelvis

**Tabla: Estadificación de los ganglios linfáticos**
Estadio ganglionar (N)	Descripción
NX	No se puede evaluar
N0	Sin metástasis en ganglios linfáticos
N0(i+)	Células cancerosas aisladas en ganglios linfáticos (≤ 0,2 mm)
N1	Metástasis en los ganglios linfáticos

**Tabla: Estadificación de metástasis**
Estadio de metástasis (M)	Descripción
M0	Sin metástasis a distancia
M1	Metástasis a distancia

Estadificación pronóstica

El estadio TNM se puede utilizar para determinar el grupo de estadios pronósticos.

**Tabla: Resumen de grupos de estadios pronósticos**
Grupo de estadios pronósticos		Estadio tumoral (T)	Estadio de metástasis (M)
I	IA	T1a	M0
I	IB	T1b	M0
II	IIA	T2a	M0
II	IIB	T2b	M0
III	IIIA	T3a	M0
III	IIIB	T3b	M0
IV	IVA	T4	M0
IV	IVB	Cualquiera	M1

Tratamiento

Opciones de tratamiento

Conización:
- Procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa
- Bisturí frío
- Láser
Cervicectomía radical: extirpación quirúrgica del cérvix, la parte superior de la vagina y el parametrio adyacente
Histerectomía:
- Simple:
  - Se extirpa el cérvix y el útero.
  - No se comprometen las estructuras circundantes.
- Radical:
  - Se extirpa el cérvix y el útero.
  - También se extirpan partes de la vagina y el parametrio.
Radioterapia:
- Radioterapia de haz externo
- Braquiterapia:
  - Implantes radiactivos localizados en el cérvix
  - Generalmente contiene cesio
  - Permite una mayor dosis de radiación y respeta el tejido circundante
Quimioterapia:
- Terapia de platino:
  - Cisplatino
  - Carboplatino
- Paclitaxel
- Fluorouracilo
- Gemcitabina
- Topetecán
Inmunoterapia:
- Bevacizumab (anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento endotelial vascular)
- Pembrolizumab (anticuerpo monoclonal de muerte celular programada 1)

Tratamiento por estadio

El tratamiento depende del estadio, la extensión a los ganglios linfáticos y tejidos cercanos, y la edad de la paciente, el estado de embarazo y el deseo de mantener la fertilidad.

Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (NIC-1):
- Observación, especialmente si la paciente es < 25 años, ya que la mayoría involuciona
- Escisión de la zona de transformación cervical
  - Procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa
  - Ablación láser
Lesión intraepitelial escamosa de alto grado (NIC-2, NIC-3):
- Tratamiento con procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa
- De ser NIC-2 y < 25 años, se prefiere la observación
Estadio IA:
- Opciones para casos en los que exista fertilidad a preservar:
  - Conización con o sin linfadenectomía
  - Si los márgenes son negativos, la paciente puede ser monitorizada de cerca
  - Si los márgenes son positivos, repetir la conización o cervicectomía radical con linfadenectomía
- Opciones en ausencia de fertilidad a preservar:
  - Radioterapia de haz externo más braquiterapia
  - Histerectomía simple o histerectomía radical con linfadenectomía
  - La cirugía puede combinarse con radioterapia de haz externo o braquiterapia.
  - Se agrega quimioterapia si hay diseminación al parametrio.
Estadios IB‒IIA:
- Cervicectomía radical con linfadenectomía:
  - Opción para mantener la fertilidad
  - Solo para estadio IB
- Histerectomía radical con linfadenectomía:
  - Si se disemina al parametrio, se agrega radioterapia de haz externo con quimioterapia.
  - Se puede agregar braquiterapia.
- Braquiterapia más radioterapia de haz externo:
  - Para pacientes que no son candidatas quirúrgicas
  - Se puede agregar quimioterapia
Estadios IIB‒IVA:
- Quimioterapia más radiación (radioterapia de haz externo y braquiterapia)
Estadio IVB:
- No se considera curable
- Radiación con o sin quimioterapia
- Se puede agregar inmunoterapia.

Pronóstico

Tasas de supervivencia a los 5 años en Estados Unidos:
- Estadio I: > 80%
- Estadio II: 60%–80%
- Estadio III: aproximadamente 50%
- Estadio IV: < 30%
Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años
- Adenocarcinoma: 78%
- Carcinoma de células escamosas: 57%
Los tumores neuroendocrinos de células pequeñas tienen el peor pronóstico.
- La tasa de supervivencia general es del 29% a los 5 años.
- Ninguna paciente sobrevive si el estadio es > IB1 o si hay metástasis en los ganglios linfáticos.
La mayoría de las pacientes con cáncer cervical avanzado muere por los efectos de la invasión tumoral local (e.g., obstrucción ureteral e insuficiencia renal) más que por metástasis.

Diagnóstico Diferencial

Cáncer de endometrio: una neoplasia maligna del endometrio, generalmente debido a un adenocarcinoma. Esto se ve más comúnmente en mujeres > 50 años de edad con antecedentes de exposición estrogénica sin oposición. La hemorragia vaginal postmenopáusica es un síntoma preocupante. La imagenología y la biopsia endometrial proporcionarán el diagnóstico. El tratamiento depende del estadio, pero puede incluir histerectomía, quimioterapia y radiación.
Cervicitis: una afección inflamatoria o infecciosa del cérvix. Causas comunes incluyen Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, procedimientos ginecológicos e irritantes químicos o alérgenos. Las pacientes pueden tener secreción vaginal y hemorragia. En el examen pélvico se pueden observar edema, eritema y friabilidad cervical. El diagnóstico se basa en estos antecedentes y las pruebas de organismos transmitidos sexualmente. El tratamiento incluye antibióticos para causas infecciosas.
Enfermedad inflamatoria pélvica: un proceso infeccioso ascendente que afecta al útero, las trompas de Falopio y los ovarios. Esta enfermedad está estrechamente relacionada con enfermedades de transmisión sexual (especialmente C. trachomatis y N. gonorrhoeae). La enfermedad inflamatoria pélvica es un proceso agudo que causa extrema sensibilidad en el examen pélvico y fiebre. El diagnóstico implica la identificación del organismo causante. El tratamiento es con antibióticos.
Pólipo endocervical: una proliferación exofítica benigna común en el canal endocervical que puede tener un tallo y sobresalir a través del orificio cervical. Esto puede causar goteo de sangre o hemorragia vaginal anormal (postcoital o por contacto) o secreción vaginal anormal. Generalmente, el diagnóstico es obvio en el examen colposcópico (los pólipos son blandos, con contornos uniformes y regulares).

Referencias

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Wright, J. D. (2020). Cervical intraepithelial neoplasia: Terminology, incidence, pathogenesis, and prevention. UpToDate. Retrieved December 11, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/cervical-intraepithelial-neoplasia-terminology-incidence-pathogenesis-and-prevention
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Hu, K., Wang, W., Liu, X., Meng, Q., Zhang, F. (2018). Comparison of treatment outcomes between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of cervix after definitive radiotherapy or concurrent chemoradiotherapy. Radiation Oncology, 13(1), 249. https://doi.org/10.1186/s13014-018-1197-5
Viswanathan, A. N., et al. (Ed.) (2004). Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: Outcome and patterns of recurrence. Gynecologic Oncology, 93(1), 27–33. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2003.12.027
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Boardman, C.H., and Matthews, K.J. (2019). Cervical cancer. In Huh, W.K. (Ed.), Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/253513-overview
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DeFilippis, R.A., Goodwin, E.C., Wu, L., and DiMaio, D. (2003). Endogenous human papillomavirus E6 and E7 proteins differentially regulate proliferation, senescence, and apoptosis in HeLa cervical carcinoma cells. Journal of Virology, 77(2), 1551–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC140828/

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