Azoles

Azoles

Los azoles son una clase de medicamentos antimicóticos ampliamente utilizados que inhiben la producción de ergosterol, un componente crítico en la membrana celular fúngica. Las dos subclases principales de azoles son los imidazoles, agentes más antiguos que generalmente solo se usan para aplicaciones tópicas, y los triazoles, agentes más nuevos con un amplio espectro de usos. Varios miembros de la clase están indicados en el tratamiento y profilaxis de candidiasis, aspergilosis, meningitis criptocócica, infecciones fúngicas dimórficas (p.ej.: blastomicosis) y mucormicosis. Los efectos secundarios significativos son posibles e incluyen hepatotoxicidad, malestar gastrointestinal, problemas cardíacos y neurotoxicidad. Los azoles interactúan con el sistema CYP450 y causan interacciones significativas de medicamento a medicamento con muchos otros medicamentos, lo que podría limitar la utilidad en personas médicamente complejas.

Última actualización: Abr 24, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Clasificación

Estructura Química y Farmacodinamia

Farmacocinética

Indicaciones

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Mecanismos de Resistencia

Comparación de Medicamentos Antimicóticos

Referencias

Clasificación

Los azoles son un grupo de medicamentos antimicóticos ampliamente utilizados, que se pueden clasificar en dos subgrupos:

Imidazoles:
- Ketoconazol (rara vez se usa sistémicamente debido a su mayor toxicidad/menor eficacia que los triazoles)
- Miconazol (solo tópico)
- Clotrimazol (solo tópico)
Triazoles:
- Fluconazol
- Itraconazol
- Voriconazol
- Posaconazol
- Isavuconazol

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Overview – Antifungals

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Todos los azoles contienen un anillo de azol que contiene nitrógeno de 5 miembros.
Los imidazoles tienen 2 átomos de nitrógeno en el anillo de azol.
Los triazoles tienen 3 átomos de nitrógeno en el anillo de azol.

Chemical structure fluconazole — Fluconazol
Imagen: “*Fluconazole skeletal formula*” por Vaccinationist. Licencia: Dominio Público

Itraconazole 2 azoles — Fluconazol
Imagen: “*Fluconazole skeletal formula*” por Vaccinationist. Licencia: Dominio Público

Mecanismo de acción

Los azoles causan el deterioro de la membrana celular fúngica al inhibir la producción de ergosterol.

Ergosterol:
- Un componente crítico de las membranas celulares fúngicas (el equivalente al colesterol en las membranas celulares humanas)
- Sintetizado por la lanosterol 14-α-desmetilasa , una enzima fúngica CYP450 que convierte el lanosterol en ergosterol:
  - Los azoles tienen una mayor afinidad por las enzimas fúngicas que las enzimas humanas.
  - Los triazoles tienen una mejor afinidad selectiva por las enzimas fúngicas que los imidazoles.
Los azoles inhiben la lanosterol 14-α-desmetilasa → inhibe la producción de ergosterol
Sin nueva producción de ergosterol:
- Los hongos no pueden mantener la membrana celular ni crear nuevas membranas.
- ↑ Permeabilidad de la membrana celular fúngica → lisis celular
Los azoles generalmente se consideran fungistáticos.

Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Los diferentes azoles tienen una farmacocinética variable (y a veces compleja).

Absorción

Buena absorción oral:
- Fluconazol
- Voriconazol
- Posaconazol
Absorción variable:
- Itraconazol
- Ketoconazol

Distribución

Altos volúmenes de distribución → los medicamentos se acumulan en los tejidos de todo el cuerpo
Todos están ampliamente distribuidos en los tejidos (con LCR y orina como excepciones notables).
Medicamentos que se acumulan en la orina y el LCR:
- Orina: fluconazol (debido a la excreción significativa como medicamento inalterado)
- LCR: fluconazol, voriconazol
Los azoles son teratogénicos para el feto en desarrollo y los azoles sistémicos generalmente están contraindicados durante el embarazo.

**Tabla: Farmacocinética de azoles**
Medicamentos	Enlace proteico	Metabolismo y eliminación	Media vida	Inhibición de enzimas
Imidazoles
Ketoconazol	99%	Metabolismo hepático parcial por CYP3A4	Bifásico:inicial: 2 horas, terminal: 8 horas	Significativamente más inhibición de CYP450 de mamíferos que los triazoles
Triazoles
Fluconazol	Aproximadamente el 10%	Renal (como medicamento inalterado): 80% Hepático: 10%	25 horas	CYP2C19 (fuerte) CYP2C9 (moderado) CYP3A4 (moderado, más a dosis altas)
Itraconazol	99%	Amplio metabolismo hepático por CYP3A4 a metabolitos activos Eliminación dependiente de la dosis	24–48 horas	CYP3A4 (fuerte) salida de p-gp
Voriconazol	Aproximadamente el 60%	Amplio metabolismo hepático por CYP2C19 (principal), 2C9 y 3A4 (menor)	6 horas	CYP3A4 (fuerte) CYP2C19 (moderado)
Posaconazol	98%	Mínimo metabolismo hepático Excreción fecal (principalmente como medicamento inalterado): aproximadamente 70%	25–35 horas	CYP3A4 (moderado)
Isavuconazol	99%	Hepático por CYP3A4 y glucuronidación	130 horas	CYP3A4 (moderado) Eflujo de P-gp (débil)

P-gp: glicoproteína P

Indicaciones

Los azoles tienen una amplia variedad de usos e indicaciones únicas para cada medicamento.

Imidazoles

Clotrimazol (Lotrimin^®) (solo para uso tópico):
- Candidiasis (incluida la candidiasis vaginal) debida a Cándida albicans
- Tinea pedis (pie de atleta)
- Tinea cruris (prurito inguinal): generalmente afecta la ingle
- Tinea corporis (tiña): en cualquier parte del cuerpo
Miconazol (Monistat^®) (solo uso tópico): candidiasis vaginal
Ketoconazol:
- Usar solo cuando ambos:
  - No se dispone de/no se tolera otra terapia antimicótica eficaz.
  - Los beneficios del uso superan los riesgos.
- Uso potencial en infecciones fúngicas sistémicas:
  - Blastomicosis
  - Histoplasmosis
  - coccidioidomicosis

Triazoles

Además de las indicaciones específicas enumeradas a continuación, la mayoría de los triazoles también se pueden usar como profilaxis contra infecciones fúngicas en personas inmunodeprimidas.

Fluconazol: buena actividad contra levaduras (p.ej., Cándida), sin actividad significativa contra mohos (p.ej., Aspergillus):
- Candidiasis de organismos susceptibles como C. albicans (C. krusei y C. glabrata son típicamente resistentes al fluconazol):
  - Infecciones mucocutáneas (agente de 1ra línea): esofágicas, orofaríngeas y vaginales
  - Peritoneal
  - Infecciones del tracto urinario
  - Neumonía
  - Infecciones sistémicas (p.ej., candidemia)
- Infecciones por criptococos:
  - Meningitis
  - Neumonía
- Coccidioidomicosis
Itraconazol: buena actividad contra hongos dimórficos (hongos que existen tanto en forma de moho como de levadura):
- Blastomicosis:
  - Agente de primera línea para casos leves-moderados
  - Se utiliza en casos graves como terapia de reducción después de un curso de anfotericina B
- Histoplasmosis (agente de primera línea para casos leves-moderados)
- Infecciones por Esporothrix
- Onicomicosis
- Candidiasis
Voriconazol: eficacia similar a itraconazol frente a hongos dimórficos:
- Aspergilosis (agente de primera línea)
- Infecciones por Candida (incluyendo infecciones debidas a especies resistentes a fluconazol):
  - Candidiasis mucocutánea
  - Candidemia
  - Infecciones diseminadas en el corazón, abdomen, riñón, vejiga y heridas
- Infecciones graves causadas por:
  - Scedosporium spp.
  - Fusarium spp.
Posaconazol e isavuconazol: espectro más amplio de azoles:
- Candidiasis (incluyendo cepas resistentes a fluconazol)
- Aspergilosis (agente de segunda línea)
- Mucormicosis

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Molestias gastrointestinales: náuseas, vómitos y/o diarrea.
Síntomas dermatológicos:
- Fotosensibilidad
- Sarpullido
- Alopecia
Hepatotoxicidad:
- Posible con todos los azoles
- Va desde leve ↑ en transaminasas (aproximadamente 5-10% de los individuos) hasta hepatitis/insuficiencia hepática fulminante
Ketoconazol:
- Insuficiencia suprarrenal: hipertensión, hipopotasemia y alcalosis
- Los peores síntomas gastrointestinales y hepatotoxicidad de todos los azoles
Itraconazol:
- Hipopotasemia
- Insuficiencia cardíaca
Voriconazol:
- Cambios en la visión:
  - Puede incluir visión anormal, destellos de luz, fotofobia y/o cambios de color
  - Por lo general, comienza dentro de los 30 minutos posteriores a la administración y dura de 30 a 60 minutos.
  - Visto en 20%–30% de los pacientes
- Neurotoxicidad:
  - Alucinaciones visuales
  - Confusión y/o agitación
  - Movimientos mioclónicos
  - Neuropatía desmielinizante en las extremidades inferiores (extremadamente rara, típicamente en pacientes que también toman tacrolimus)
- Prolongación del QT
- Fotosensibilidad
- Periostitis (inflamación del periostio (el tejido conectivo alrededor del hueso))
Posaconazol e isavuconazol: generalmente menos efectos secundarios y mejor tolerados que voriconazol

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los medicamentos azólicos
Enfermedad hepática
Administración conjunta de medicamentos que afectan las enzimas CYP relevantes:
- Debido a que existen numerosas interacciones de medicamento a medicamento para los azoles, evalúe cuidadosamente los medicamentos para evitar la toxicidad o la infra dosificación.
- Un problema común para las personas inmunodeprimidas (a menudo con muchos medicamentos y con mayor riesgo de infecciones fúngicas)
Insuficiencia cardíaca (itraconazol)
Arritmias (voriconazol y ketoconazol)
Insuficiencia suprarrenal (voriconazol y ketoconazol)
Embarazo

Vigilancia

Las concentraciones séricas de los azoles se controlan con frecuencia (recomendado para itraconazol, voriconazol y posaconazol)
Transaminasas (especialmente voriconazol y ketoconazol)
Función suprarrenal

Mecanismos de Resistencia

Los mecanismos comunes que contribuyen a la resistencia antifúngica incluyen:

Mutación del sitio objetivo del medicamento → ↓ afinidad del medicamento por la lanosterol 14-α-desmetilasa → ↓ inhibición
↑ Bombas de eflujo → menos medicamento dentro de la célula fúngica
Absorción reducida del medicamento → menos medicamento dentro de la célula fúngica
La enzima objetivo está sobre producida.

Comparación de Medicamentos Antimicóticos

**Tabla: comparación de medicamentos antimicóticos**
Clase del medicamento (ejemplos)	Mecanismo de acción	Relevancia clínica
Azoles (fluconazol, voriconazol)	Inhibe la producción de ergosterol (un componente crítico de la membrana celular fúngica) al bloquear la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa	Antifúngicos ampliamente utilizados con un espectro de actividad relativamente amplio Muchas interacciones de medicamento a medicamento debido a los efectos sobre el sistema CYP450 Hepatotoxicidad En general menos tóxico que la anfotericina B
Polienos (anfotericina B, nistatina)	Se une al ergosterol en la membrana celular fúngica creando poros artificiales en la membrana → da como resultado la fuga de componentes celulares y conduce a la lisis celular (muerte)	Anfotericina B: Reservado para infecciones fúngicas potencialmente mortales Amplio espectro de actividad Relativamente ↑ toxicidad (especialmente nefrotoxicidad) En general menos tóxico que la anfotericina B Nistatina: Solo uso tópico: piel, membranas mucosas, luz gastrointestinal
Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina)	Inhibe la β-glucano sintasa (la enzima que sintetiza el β-glucano y un componente estructural importante de la pared celular fúngica) → pared celular debilitada → lisis celular	Trata las infecciones por Cándida y Aspergillus en pacientes críticos y neutropénicos Toxicidad mínima Interacciones mínimas de medicamento a medicamento
Griseofulvina	Se une a la queratina en la piel recién formada, lo que hace que las células humanas sean resistentes a la invasión → con el tiempo, las nuevas estructuras de cabello/piel/uñas no infectadas reemplazan las viejas estructuras infectadas Inhibe el ensamblaje de microtúbulos en dermatofitos → inhibe la replicación de células fúngicas	Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas. Solo medicación oral (no tópicamente activa) Afecta el sistema CYP450 (más interacciones de medicamento a medicamento) Reemplazado en gran medida por agentes más nuevos (e.g.: terbinafina)
Terbinafina	Inhibe la enzima escualeno epoxidasa → bloquea la producción de epóxido de escualeno, que es un precursor del ergosterol y un componente crítico de la membrana celular	Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas. Agente de elección para la onicomicosis Toxicidad relativamente baja
Flucitosina	Un análogo de pirimidina con metabolitos: Compitiendo con el uracilo e interrumpiendo la síntesis de ARN Inhibe irreversiblemente la timidilato sintasa → el hongo es incapaz de sintetizar o corregir el ADN	Siempre utilizado en combinación con otros agentes debido a: Efectos sinérgicos positivos ↑ Resistencia con monoterapia Principales indicaciones: Meningitis criptocócica Cromoblastomicosis Toxicidad: mielosupresión

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Questions – Antifungals

Referencias

Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal Agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology (12th Ed., pp. 853‒855).
Dodds Ashley, E., Perfect, J.R. (2020). Pharmacology of azoles. In Bogorodskaya, M. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-azoles
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Patterson, T.F. (2021). Treatment and prevention of invasive aspergillosis. In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prevention-of-invasive-aspergillosis
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Nivoix, Y., Ledoux, M., and Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: new and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020;41(1):158-174. Retrieved July 21, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_4
Lexicomp Drug Information Sheets. (2021). In UpToDate. Retrieved July 21, 2021, from:
- Ketoconazole, https://www.uptodate.com/contents/ketoconazole-systemic-drug-information
- Clotrimazole, https://www.uptodate.com/contents/clotrimazole-topical-drug-information
- Miconazole, https://www.uptodate.com/contents/miconazole-topical-drug-information
- Fluconazole, https://www.uptodate.com/contents/fluconazole-drug-information
- Itraconazole, https://www.uptodate.com/contents/itraconazole-drug-information
- Voriconazole, https://www.uptodate.com/contents/voriconazole-drug-information
- Posaconazole, https://www.uptodate.com/contents/posaconazol-drug-information
- Isavuconazole, https://www.uptodate.com/contents/isavuconazole-isavuconazonium-sulfate-drug-information

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